复旦大学：《药物设计学》课程教学资源（案例分析）

《药物设计学》案例分析 案例:肾素血管紧张素系统( Renin-angiotension system,RAS)是一个激素系统,该系统 在大量失血或血压下降的情况下激活,协助调节体内的长期血压和细胞外液量的平衡。然而 该系统在原发性高血压和多数肾性高血压中发挥重要作用。在该系统中,肝脏分泌的血管紧 张素原在肾素的酶催化作用下生成几乎没有生物学活性的血管紧张素I;血管紧张素I经过 血管紧张素转化酶( Angiotension Converting Emzyme,ACE)剪切羧基末端残基后形成血管 紧张素Ⅱ。血管紧张素Ⅱ与血管紧张素受体AT1( Angiotension Il subtype 1 receptors,AT1 receptors)结合,引起血管收缩和血压(BP)升高,肾小球、肾小管功能改变,肾炎和肾纤 维化,心肌肥大、纤维化以及血管收缩;同时血管紧张素Ⅱ也能通过刺激肾上腺皮质分泌 醛固酮,促进肾脏对水和钠离子重吸收、增加体液容量的方式升高血压。请根据合理药物设 计的原理,探讨RAS系统中可能的抗高血压药物靶点,并分析其代表性药物及其优缺点 血管紧张素原 Renin 肾素 血管紧张素 血管紧张素 on-ACE日转化酶 ACE pathways Feedback loop ay血管紧张素‖ Increasing renin secretion ng 血管紧张素受体AT↓ Effects on BP 案例分析 通过阻断RAS系统抗高血压,可以存在许多潜在的药物靶点,例如:血管紧张素原合成酶 (抑制剂)、肾素(抑制剂)、血管紧张素Ⅰ(中和抗体)、血管紧张素转化酶(抑制剂)、血 管紧张素I(中和抗体)、AT1受体(拮抗剂)和AT1受体下游信号传导通路(阻断剂)等

《药物设计学》案例分析 案例：肾素-血管紧张素系统（Renin-angiotension system, RAS）是一个激素系统，该系统 在大量失血或血压下降的情况下激活，协助调节体内的长期血压和细胞外液量的平衡。然而 该系统在原发性高血压和多数肾性高血压中发挥重要作用。在该系统中，肝脏分泌的血管紧 张素原在肾素的酶催化作用下生成几乎没有生物学活性的血管紧张素 I；血管紧张素 I 经过 血管紧张素转化酶（Angiotension Converting Emzyme, ACE）剪切羧基末端残基后形成血管 紧张素 II。血管紧张素 II 与血管紧张素受体 AT1（Angiotension II subtype 1 receptors, AT1 receptors）结合，引起血管收缩和血压（BP）升高，肾小球、肾小管功能改变，肾炎和肾纤 维化，心肌肥大、纤维化以及血管收缩；同时血管紧张素 II 也能通过刺激肾上腺皮质分泌 醛固酮，促进肾脏对水和钠离子重吸收、增加体液容量的方式升高血压。请根据合理药物设 计的原理，探讨 RAS 系统中可能的抗高血压药物靶点，并分析其代表性药物及其优缺点。 案例分析： 通过阻断 RAS 系统抗高血压，可以存在许多潜在的药物靶点，例如：血管紧张素原合成酶 （抑制剂）、肾素（抑制剂）、血管紧张素 I（中和抗体）、血管紧张素转化酶（抑制剂）、血 管紧张素 I（中和抗体）、AT1 受体（拮抗剂）和 AT1 受体下游信号传导通路（阻断剂）等

目前已经成药的靶点(按照上市时间先后)有血管紧张素转化酶抑制剂,普利类(pril)药物, 20世纪70-80年代、血管紧张素受体AT1拮抗剂,沙坦类(saan)药物,20世纪90年代 和肾素抑制剂,吉伦类(- kiren)药物,21世纪初]。 Angiotensinogen 肾素抑制剂 Aliskiren Renin --Renin inhibitors 血管紧张素转化酶抑制剂 Angiotensin I Captoril ACEIH-ACE inhibitors 血管紧张素受体AT1拮抗剂 Angiotensin Losartan AT, receptor blockers Aldosterone Other stimulants ↓- Aldosterone receptor antagoni Vasoconstriction and vascular remodelling 血管紧张素转化酶抑制剂( ACEIs)(参见有关《药物化学》教材) O COOH H3C OO CH3 卡托普利( Captopril) 依那普利( Enapril) 目前临床上使用的 ACEIs存在的问题: 1.导致肾素和血管紧张素I蓄积,而使其血液中浓度增加 2. cathepsin G和 elastase等酶类也能够通过代偿途径将血管紧张素I直接转化成为血管紧 张素Ⅱ,使ACE抑制剂的疗效下降; 3.抑制其他信号通路引起血管性水肿和干咳等副作用

目前已经成药的靶点（按照上市时间先后）有血管紧张素转化酶[抑制剂，普利类(-pril)药物， 20 世纪 70-80 年代]、血管紧张素受体 AT1[拮抗剂，沙坦类(-sartan)药物，20 世纪 90 年代] 和肾素[抑制剂，吉伦类(-kiren)药物，21 世纪初]。 一. 血管紧张素转化酶抑制剂（ACEIs） （参见有关《药物化学》教材） N O COOH HS CH3 卡托普利 （Captopril） H N O N CH3 H3C O O COOH 依那普利（Enapril） 目前临床上使用的 ACEIs 存在的问题： 1. 导致肾素和血管紧张素 I 蓄积，而使其血液中浓度增加； 2. cathepsin G 和 elastase 等酶类也能够通过代偿途径将血管紧张素 I 直接转化成为血管紧 张素 II，使 ACE 抑制剂的疗效下降； 3. 抑制其他信号通路引起血管性水肿和干咳等副作用

二.血管紧张素受体AT1描抗剂(ARBs)(参见有关《药物化学》教材) CH H3C OH N-NH N COOH N-NH N 氯沙坦( Losartan) 缬沙坦( Valsartan) 目前临床上使用的ARBs所存在的问题 1.导致肾素和血管紧张素Ⅰ蓄积,而使其血液中浓度增加; 2.血液中PRA( plasma renin activity)水平升高可导致心脏病死亡率升高46倍,并恶化 肾功能衰竭。 三.肾素抑制剂 肾素处于RAS系统的顶端,不会导致因上级底物的蓄积而产生的不良反应。 肾素抑制剂的研究: 第一代:肽类类似物,H-142,存在问题:活性弱,代谢稳定性差; 第二代:拟肽类,瑞米青伦( Remikiren)、依那吉仑( enalkiren),存在问题:口服生物利 用度差(需肠道外给药),作用时间短,降压疗效有限(需要极高剂量才符合治疗要求); 第三代:非肽类,阿利吉伦( Aliskiren)(2007年美国FDA批准上市的第一个肾素抑制剂)。 阿利吉伦的设计策略:a)改造肽类骨架,提高药物的口服生物利用度和代谢稳定性 b)肾素S3亚口袋(新结合位点)结合,提高活性 c)改进合成工艺,降低成本

二．血管紧张素受体 AT1 拮抗剂（ARBs）（参见有关《药物化学》教材） N N Cl NH N N N H3C OH 氯沙坦（Losartan） N COOH H3C CH3 O H3C N N NH N 缬沙坦（Valsartan） 目前临床上使用的 ARBs 所存在的问题： 1. 导致肾素和血管紧张素 I 蓄积，而使其血液中浓度增加； 2. 血液中 PRA（plasma renin activity）水平升高可导致心脏病死亡率升高 4-6 倍，并恶化 肾功能衰竭。 三．肾素抑制剂 肾素处于 RAS 系统的顶端，不会导致因上级底物的蓄积而产生的不良反应。 肾素抑制剂的研究： 第一代：肽类类似物，H-142，存在问题：活性弱，代谢稳定性差； 第二代：拟肽类，瑞米吉伦（Remikiren）、依那吉仑（enalkiren），存在问题：口服生物利 用度差（需肠道外给药），作用时间短，降压疗效有限（需要极高剂量才符合治疗要求）； 第三代：非肽类，阿利吉伦（Aliskiren）（2007 年美国 FDA 批准上市的第一个肾素抑制剂）。 阿利吉伦的设计策略：a) 改造肽类骨架，提高药物的口服生物利用度和代谢稳定性 b) 肾素 S3sp 亚口袋（新结合位点）结合，提高活性； c) 改进合成工艺，降低成本；

H- Pro- His- Pro-N Ile- His- Lys-OH N、NH H-142|C=10nM NH Remikiren(ICro=0.7 nM) H2N NH2 Aliskiren(IC50=0.6 nM)

( PDB access number:2V0Z)阿利吉伦与肾素结合的单晶衍射复合物结构(S3亚口袋对提 高阿利吉伦的活性发挥了关键作用) 阿利吉伦:无上述作用于RAS系统药物的副作用,不会引起血液肾素活性的升高;半衰期 合理,只需每日口服给药一次;与其他抗高血压药物合用具有协同作用。 小结: 选择肾素作为作用于RAS系统的抗高血压药物作用靶点无论是在理论上还是在实践中都证 实是成功的,且由于其位于RAS系统顶端,没有潜在的底物蓄积效应,因此该靶点优于血 管紧张素转化酶和血管紧张素AT1受体,这是基于机理和基于靶点药物设计的成功经验 阿里吉伦的发现是基于结构的药物设计(SBDD)(肾素单晶衍射结构、吉伦类药物候选物 的研究经验)和基于性质的药物设计(PBDD)(第一代—第三代肾素抑制剂)相结合的 典型案例,对于药物设计学课程的学习具有重要的启发意义 参考文献 Nature Reviews Drug Discovery, 2008, vol 7, 399

（PDB access number: 2V0Z）阿利吉伦与肾素结合的单晶衍射复合物结构（S3sp 亚口袋对提 高阿利吉伦的活性发挥了关键作用） 阿利吉伦：无上述作用于 RAS 系统药物的副作用，不会引起血液肾素活性的升高；半衰期 合理，只需每日口服给药一次；与其他抗高血压药物合用具有协同作用。 小结： 选择肾素作为作用于 RAS 系统的抗高血压药物作用靶点无论是在理论上还是在实践中都证 实是成功的，且由于其位于 RAS 系统顶端，没有潜在的底物蓄积效应，因此该靶点优于血 管紧张素转化酶和血管紧张素 AT1受体，这是基于机理和基于靶点药物设计的成功经验。 阿里吉伦的发现是基于结构的药物设计（SBDD）（肾素单晶衍射结构、吉伦类药物候选物 的研究经验）和基于性质的药物设计（PBDD）（第一代——第三代肾素抑制剂）相结合的 典型案例，对于药物设计学课程的学习具有重要的启发意义。 参考文献: Nature Reviews Drug Discovery, 2008, vol 7, 399