上海交通大学：《病理生理学》课程教学资源（PPT课件讲稿）第十九章 疾病的细胞机制

疾病的细胞机制 Cellular Mechanism of disease

疾病的细胞机制 Cellular Mechanism of Disease

病的细爬机制 Cellular mechanism of disease 致病因素作用于机体后,能通过不同的途径造成细胞损伤, 从而引起疾病的发生 直接损伤 细胞损伤形式 间接损伤 原发性细胞损伤导致疾病发生的机制 损伤部位 机制 例证 细胞膜粘连蛋白缺失 肿瘤细胞易脱落、转移 细胞膜胰岛素受体缺乏 Ⅱ型糖尿病 内质网对缺陷蛋白降解障碍海绵样脑病、克雅氏病 内质网Ca2泵障碍 肌肉收缩力下降 线粒体线粒体异常 线粒体肌病

原发性细胞损伤导致疾病发生的机制 损伤部位 机制 例证 细胞膜 粘连蛋白缺失 肿瘤细胞易脱落、转移 细胞膜 胰岛素受体缺乏 Ⅱ型糖尿病 内质网 对缺陷蛋白降解障碍 海绵样脑病、克雅氏病 内质网 Ca2+泵障碍 肌肉收缩力下降 线粒体 线粒体异常 线粒体肌病 Cellular Mechanism of Disease 致病因素作用于机体后，能通过不同的途径造成细胞损伤， 从而引起疾病的发生。 疾病的细胞机制 细胞损伤形式 直接损伤 间接损伤

笑病的细机制 《细胞增殖异常与疾病》 Irregulation of cell proliferation and consequent disease 、概念( Concept) Cell proliferation 细胞分裂和再生的过程,细胞通过分裂进行增殖,使遗传信 息传给子代,保持物种的延续和数量增多。 ■细胞增殖、分化不良 组织器官发育不全 ■细胞增殖↑、分化不全—肿瘤发生

《细胞增殖异常与疾病》 Irregulation of cell proliferation and consequent disease 一、概念（Concept） Cell proliferation 细胞分裂和再生的过程，细胞通过分裂进行增殖，使遗传信 息传给子代，保持物种的延续和数量增多。 疾病的细胞机制 ■细胞增殖↓、分化不良 组织器官发育不全 ■细胞增殖↑、分化不全 肿瘤发生

英病的细胞机制 【细胞增殖过程】 胞生 绕 细胞 DNA复制 周期 细胞分 Mitotic M- phase chromosomes G, chromosomes chromosomes 1细胞周期与控制( Cell cycle control (1)细胞周期分期( By stages) G1→S→G2→M M.ph G chromosomes chromosomes

1. 细胞周期与控制（Cell cycle control） （1）细胞周期分期（By stages） G1→S→G2→M 【细胞增殖过程】 疾病的细胞机制 细胞生长 DNA复制 细胞分裂 细胞 周期

滨病的细胞机制 二、细胞周期的控制( Contro| ed of cell cycle) 细胞周期的控制 细胞周期自身控制 细胞外信号对周期的调控 1.细胞周期自身控制(ce‖! cycle self- control) 细胞周期调控机制的核心是一组周期素依赖性蛋白激酶 (Cyclin dependent kinase, CDKS

二、细胞周期的控制（Controlled of cell cycle） 疾病的细胞机制 1. 细胞周期自身控制（Cell cycle self-control） 细胞周期调控机制的核心是一组周期素依赖性蛋白激酶 （Cyclin dependent kinase, CDKs） 细胞周期的控制 细胞周期自身控制 细胞外信号对周期的调控

滨病的细胞机制 【影响CDK活性因素】 Spindle pole ▲ Cyclin body duplication Spindle formation Cyclin/CDK→CDK磷酸化 (激活) DNA Nuclear reolcation ▲CAK(CDK活化激酶) CDK磷酸化 START cell cycle↑ ▲CDK抑制因子(CD|) cyclin/CDK/CD|→→CDK活性↓—cel! cycle] ▲pRb、P53、c-myc、UPP、磷酸酶等参与对CDK的调控

▲ CDK抑制因子(CDI) cyclin/CDK/CDI CDK活性↓ cell cycle↓ ▲CAK （ CDK活化激酶） CDK磷酸化 cell cycle↑ ▲pRb、P53、c-myc、UPP、磷酸酶等参与对CDK的调控。 【影响CDK活性因素】 ▲Cyclin Cyclin/CDK CDK磷酸化 （激活） 疾病的细胞机制

病的细爬机制 Cyclin Cyclin B1、 Cyclin A、 Cyclin E、 Cyclin D1,D2,D3 Cyclin-CDK复合物及其相关蛋白 Cyclins相关cDKs细胞周期作用关蛋白 低物降解 A CDK1, CDK2 S+G2, M p107+E2F, p21, PCNa Rb ubiquitin B(B1, B2 CDKl(cdc2) G2, M p21, PCNA Rb ubiquitin CDK8 G1 PEST D(D13)cDK4(25,6) Rb, p21, p27, p15, p16, PCNA Rb PEST CDK2 G1+G1, s p107+E2F, p21, PCNA RD PEST EFGH s CDK7 Gl.S. G2 M cDK1,4,6 Cyclin 周期变化图 GI

Cyclin-CDK复合物及其相关蛋白 Cyclins 相关CDKs 细胞周期作用 相关蛋白 低物 降解 A CDK1，CDK2 S+G2, M p107+E2F，p21，PCNA Rb ubiquitin B(B1,B2) CDK1(cdc2) G2, M p21,PCNA Rb ubiquitin C CDK8 G1 - - PEST D(D1-3) CDK4(2,5,6) G1 Rb,p21,p27,p15,p16,PCNA Rb PEST E CDK2 G1+G1, S p107+E2F ,p21,PCNA Rb PEST F - S - - - G - G1 - - - H CDK7 G1,S,G2, M - CDK1,4,6 - Cyclin 周期变化图 ■Cyclin Cyclin B1、Cyclin A、Cyclin E、Cyclin D1 ,D2 ,D3 . 疾病的细胞机制

病的细爬机制 Cyclins降解主要是泛素-蛋白酶体进行泛素化降解 (b)Polyubiquitination of mitotic cycli APC (E3) Proteasome cyclin peptides n E2 Mitotic cyclin destruction box n E1 COOH n El-Q Cyclin A Arg-Thr-Val-Leu-Gly-Val--lle-Gly-Asp Ubiquitin Cyclin B1 Arg-Thr-Ala-Leu-Gly-Asp-lle-Gly-Asn Cyclin B2 Arg-Ala-Ala-Leu-Gly-Glu-Hle-Gly-Asn 1002组成 cyclin oox Cyclin H2N COOH cyclin Combine) CDK CDK 催化亚基 Cyclin/CDK

Cyclins降解主要是泛素-蛋白酶体进行泛素化降解 疾病的细胞机制 100aa组成cyclin box Cyclin H2N- -COOH cyclin CDK Cyclin/CDK Combine 催化亚基 CDK

蛋白酶体 265蛋白酶体 β环横切面 阝1 腰蛋白 阝2 19s帽 甚位点A位点 阝F 20s亚单位 阝6 阝4 19s帽 位 B5 降解被泛素标记的蛋白质 糜蛋白酶位点是 ATP依赖性蛋白水解过程 蛋白质降解的限速位点 DeMartino GN et al. Bioi Chem. 1999: 274: 22123-22126 2. Seemuler E et al. Scienoe. 1995: 268: 579-50 3. Adams J et al. Bioorg Med Chem Lett. 1998: 8. 333-338

蛋白酶体 265蛋白酶体 泛素 蛋白质 降解的蛋白质 Degrades ubiquitinated proteins Proteolysis is ATP-dependent 1 DeMartino GN et al. Bio chem. 1999: 274: 22123-22126 SeemullerE et al. Science. 1995: 268: 579-582 3. Adams J et al. Bioorg Med Chem Lett. 1998: 8: 338-338

降解的蛋白质 泛素 蛋白质