人民卫生出版社：《医学免疫学》课程教学资源（电子教材）第六章 细胞因子

第六章细胞因子机体免疫细胞之间存在高度有序的分工合作与协调，这一过程依赖于有效的细胞间信息交换，细胞因子是免疫细胞之间传递信息的重要介质之一。细胞因子（cytokine）是由免疫细胞及组织细胞分泌的在细胞间发挥相互调控作用的一类小分子可溶性蛋白质，通过结合相应受体调节细胞生长分化和效应，调控免疫应答，在一定条件下也参与炎症等多种疾病的发生。淋巴细胞、单核/巨噬细胞、树突状细胞、粒细胞、成纤维细胞、内皮细胞等均可产生细胞因子。自1957年干扰素发现以来，已发现200余种细胞因子。第一节细胞因子的共同特点细胞因子具有以下三方面的共同特点：（一）细胞因子的基本特征（1）小分子可溶性蛋白质（8~30kD），多为糖蛋白。(2）高效性，一般在较低浓度下（pmol/L)即有生物学活性。（3）通过结合细胞表面相应受体发挥生物学效应。（4）可诱导产生，且合成具有自限性。（5）半寿期短。（6）效应范围小，绝大多数为近距离发挥作用。（二）细胞因子的作用方式（图6-1）1.自分泌（autocrine）方式作用于分泌细胞自身，例如T细胞产生白细胞介素-2（IⅡL-2）可刺激T细胞自身的生长，表现为自分泌作用。2.旁分泌（paracrine）方式对邻近细胞发挥作用，例如树突状细胞（DC)产生的白细胞介素12(IL-12)刺激邻近的T细胞分化，表现为旁分泌作用。IL-2自分泌T细胞IL-12旁分泌DC邻近T细胞TNF-α0000内分泌巨噬细胞血液循环远处粑细胞图C-1细胞因子的作用方式49

50第六章细胞医子3.内分泌（endocrine）方式少数细胞因子通过循环系统对远距离的靶细胞发挥作用，例如肿瘤坏死因子（TNF）在高浓度时可通过血流作用于远处的靶细胞，表现为内分泌作用。（三）细胞因子的功能特点（图6-2）1.多效性（pleiotropism）一种细胞因子可以对不同的细胞发挥不同作用，例如IL-4可活化B细胞并促进B细胞的增殖和分化，也可刺激胸腺细胞和肥大细胞的增殖（动画6-1“细胞因子的多效性"）。2.重叠性（redundancy）两种或两种以上的细胞因子具有同样或类似的生物学作用，例如IL-2IL-7和IL-15均可刺激T细胞增殖。3.协同性（synergy）一种细胞因子可增强另一种细胞因子的功能，例如IL-5可增强IL-4诱导B细胞分泌的抗体类别向IgE转换。一种细胞因子可抑制另一种细胞因子的功能，例如IFN-可阻断4.拮抗性（antagonism）IL-4诱导B细胞分泌的抗体类别向IgE转换。IL-22.重叠性IL-7增殖诱导IgEIL-15类别转换T细胞B细胞IL-4提高诱导IgE3.协同性+类别转换向Th2分化1.多效性IL-4IL-5B细胞Th细胞IL-44.拮抗性IFN-阻断IL-增殖诱导IgE类别转换IFN-4B细胞肥大细胞6-2细胞因子的功能特点在免疫应答过程中，免疫细胞之间通过具有不同生物学效应的细胞因5.网络性（network）子相互刺激、彼此约束，形成复杂而有序的细胞因子网络，对免疫应答进行调节，维持免疫系统的稳态IL-4, IL-5IL-6、IL-10VTh2抗体B细胞杀伤巨噬细胞IL-4IFN-内感染病原菌Tho巨噬细胞IL-2杀伤感染或IFN-Y突变细胞Th1TNF-αIL-12CTLIL-3GM-CSFDC造血细胞白细胞图6-3细胞因子以网络形式发挥作用

51第六章细胞因子平衡。例如T辅助细胞（Th）是调节免疫应答的主要细胞，其核心作用主要通过复杂的细胞因子调节网络实现（图6-3）。第二节细胞因子的分类细胞因子种类繁多，命名的方法也不尽相同。例如，根据细胞来源，可将细胞因子分为淋巴因子（lymphokine）、单核因子（monokine）、脂肪因子（adipokine）等。根据结构和功能可将其分为六大类。1.白细胞介素（interleukin，IL）早期发现细胞因子是由白细胞产生又在白细胞间发挥调节作用，故命名为白细胞介素（IL）。按照其发现顺序给予IL序号（如IL-1、IL-2等）并命名，目前已经命名38种(IL-1~IL-38)。2.集落刺激因子（colony-stimulatingfactor，CSF）是指能够刺激多能造血干细胞和不同发育分化阶段的造血祖细胞分化、增殖的细胞因子。主要包括粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）、巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）、粒细胞集落刺激因子（G-CSF）、红细胞生成素（EPO）、干细胞因子（SCF）和血小板生成素（TPO)等，它们分别诱导造血干细胞或祖细胞分化、增殖成为相应的细胞。IL-3诱导早期造血祖细胞分化、增殖为多种血细胞。3.于扰素（interferon，IFN）因具有干扰病毒复制的功能而得名。IFN根据其结构特征及生物学活性可分为I型、ⅡI型和Ⅲ型。I型IFN主要包括IFN-α、IFN-β，主要由病毒感染的细胞、pDC细胞等产生；Ⅱ型IFN即IFN-，主要由活化T细胞和NK细胞产生。亚型IFN包括IFN-入1（IⅡL-29）、IFN-入2（IL-28A）和IFN-入3（IL-28B），主要由DC细胞产生。IFN具有抗病毒、抗细胞增殖、抗肿瘤和免疫调节等作用。目前已发现10余种干扰素家族的细胞因子。4.肿瘤坏死因子（tumornecrosisfactor，TNF）家族肿瘤坏死因子因最初被发现其能造成肿瘤组织坏死而得名，包括TNF-α和TNF-β，前者主要由活化的单核/巨噬细胞产生，CCOOH二硫键后者主要由活化的T细胞产生，又称淋巴毒①C亚家族NH素（lymphotoxin，LT）。TNF家族目前已经发现 TRAIL(TNF related apoptosis-inducing lig-β片层α螺旋COOHSand）、FasL、CD40L等30余种细胞因子。TNFNHCC②CC亚家族家族成员在调节免疫应答、杀伤靶细胞和诱导细胞调亡等过程中发挥重要作用。5.生长因子（growthfactor，GF）泛COOH指一类可促进相应细胞生长和分化的细胞因③CXC亚家族NHCXC子。其种类较多，包括转化生长因子-β（trans-forminggrowthfactor-β,TGF-β）、血管内皮细胞生长因子（VEGF）、表皮生长因子（EGF）、成细胞膜纤维细胞生长因子（FGF）、神经生长因子（NGF）、血小板生长因子（PDGF）等。-COOH①CX3C亚家族6.趋化因子（chemokine）是一类NHXX结构相似，分子量约8~12kD,具有趋化功能的细胞因子。几乎所有的趋化因子都含有图6-4趋化因子亚家族分类由2对或1对保守的半胱氨酸残基(C)形成①C亚家族：氨基端只有1个C，该分子只有1个分子内二的分子内二硫键。根据靠近氨基端的C的硫键；②CC亚家族：氨基端2个C相邻；③CXC亚家族：氨基端2个C被1个氨基酸残基隔开；④CX3C亚家族：氨基个数以及排列顺序将趋化因子分为四个亚端2个C被3个氨基酸残基隔开,羧基端跨细胞膜家族（图6-4）

52第六章细胞因子以前趋化因子大多以功能命名，目前统一在趋化因子亚家族名称后缀以L（ligand）后面加上数字序号代表各趋化因子。已发现的趋化因子有CXCL1~16,CCL1~28XCL1~2和CX3CL1。趋化因子除介导免疫细胞定向迁移外，还能活化免疫细胞，参与淋巴器官形成及免疫细胞发育，参与炎症反应并启动和调控适应性免疫应答，调节血管生成、细胞调亡等，并在自身免疫病以及移植排斥反应等病理过程中发挥作用。第三节细胞因子受体细胞因子受体的名称通常是在细胞因子名称后面加R（receptor）表示，例如IL-1R（IL-1受体）、TNFR（TNF受体）等。细胞因子受体均为跨膜分子，由胞膜外区、跨膜区和胞质区组成，具有一般膜受体的特性。细胞因子与相应受体结合后启动细胞内的信号转导途径从而发挥效应。细胞因子可通过自分泌或旁分泌的方式调节自身受体的表达，亦可诱导或抑制其他细胞因子受体的表达。（一）细胞因子受体的分类细胞因子受体根据其结构特点被分为以下六个家族（图6-5）。TNFIL-17I类细胞因子Ⅱ类细胞因子免疫球蛋白趋化因子受体家族受体家族受体家族受体家族受体家族超家族受体--1--1-O保守的1半胱氨酸wSXwSJakACT-1TRADDC蛋白TRAF!IRAKSTATITRAF8结合细胞因子：！结合细胞因子：！结合细胞因子：！结合细胞因子：！结合细胞因子：！结合细胞因子：IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、1IL-1、IL-18、！IL-17A、IL-17B、趋化因子、！IFN-α/β、IFN-!TNF-α、LT、！M-CSF、SCF等IL-17C、IL-17D、IL-6、IL-7、IL-9、IL-11、IFN-、IL-10、1CD40L、FasL、IL-20、IL-24、IL-17E(IL-25)、IL-12、IL-13、IL-15、！NGF等2!IL-26等1IL-17FGM-CSF、G-CSF等I111I图6-5细胞因子受体家族1.I型细胞因子受体家族（typeIcytokinereceptorfamily）也称血细胞生成素受体家族（hematopoietinreceptorfamily），此类受体的胞膜外区有保守的半胱氨酸和Trp-Ser-X-Trp-Ser(WSXWS)基序,包括IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-9、IL-11、IL-12、IL-13、IL-15、IL-21、GM-CSF、G-CSF等细胞因子的受体，通过JAK-STAT通路转导信号（动画6-2“细胞因子受体信号转导JAK-STAT通路”）。2.Ⅱ型细胞因子受体家族（type IⅡIcytokinereceptorfamily）也称干扰素受体家族（interferonreceptorfamily），此类受体的胞膜外区有保守的半胱氨酸，但无WSXWS基序，胞外区含有2~4个FNⅢ（Ⅲ型纤连蛋白）结构域。包括IFN-α、IFN-β、IFN-以及IL-10家族细胞因子的受体，通过JAK-STAT通路转导信号。3.肿瘤坏死因子受体家族（tumornecrosisfactorreceptorfamily）此类受体胞膜外区含有数个富含半胱氨酸的结构域，多以同源三聚体发挥作用。包括TNF-α、LT、FasL、CD4OL、神经生长

53第六章细胞大子因子（NGF）等细胞因子的受体，主要通过TRAF-NF-kB、TRAF-AP-1通路转导信号。4.免疫球蛋白超家族受体（Igsuperfamilyreceptor，IgSFR）也称IL-1R家族（IL-1receptorfamily），此类受体在结构上与免疫球蛋白的V区或C区相似，即具有数个IgSF结构域。IL-1、IL-18、IL-33、M-CSF、SCF等细胞因子受体属于此类受体，主要通过IRAK-NF-kB通路转导信号，其中M-CSF、SCF等集落刺激因子受体胞内区具有酪氨酸激酶（PTK）活性的结构域，可直接激活Ras、PI3K等多条信号通路。5.IL-17受体家族（IL-17receptorfamily）此类受体以同源或异源二聚体形式存在，由IL-17RA、B、C、D和E链以不同形式组合而成，受体二聚体中至少包含一条IL-17RA链。受体分子均为I型整合膜蛋白，胞外区含有两个FNⅢ结构域，胞质区含有一个SEFIR基序。已知IL-17RA/RC结合IL-17A、IL-17F，主要通过TRAF-NF-kB通路转导信号。6.趋化因子受体家族（chemokinereceptorfamily）也称7次跨膜受体家族，属于G蛋白偶-联受体超家族（动画6-3“趋化因子受体信号转导通路”）。趋化因子受体命名的规则是在趋化因子亚家族名称后缀以R(receptor），再按受体被发现的顺序缀以阿拉伯数字进一步区分。例如与CXCL趋化因子结合的受体共有6种，分别命名为CXCR1~CXCR6；CCL趋化因子受体共有11种，分别命名为CCR1~CCR11。少数趋化因子受体仅与一种配体结合，为特异性趋化因子受体，如CXCR4仅能结合CXCL12。多数情况下，一种趋化因子受体可结合多个配体，一种配体也可与多个受体结合，为共享性趋化因子受体（图6-6）。CCL20CCL3,4,5,8CCL19,21CCL2,3,5,7,22CCL1,4,17CCR5CCR6CCR7CCL5,7,11,13,CCR4CCR815,24,26,28CCL25SCCR3CCR9CCL2,7,8,12,13CCL27,28CCR2CCR10CCL3,4,5,7,CCR1CCR1114,15,16,23CCL19,21,25CXCR1CX3CR1SCXCL6,85CX3CL1CXCR2XCR1CXCR3CXCR6CXCL1,2,CXCR4CXCR53,5,6,7,8XCL1CXCL16CXCL9,10,11CXCL13CXCL12图6-6趋化因子及趋化因子受体家族（二）细胞因子受体共有链大多数细胞因子受体由2条或3条多肽链构成，其中1条（或2条）多肽链特异性结合细胞因子，称为细胞因子结合亚单位；另一条多肽链则转导信号，称为信号转导亚单位。结合亚单位构成低亲和力受体，信号转导亚单位一般不能单独与细胞因子结合，但与结合亚单位共同构成高亲和力受体并转导信号。在细胞因子受体中，信号转导亚单位常可共用，称为细胞因子受体共有链（commonchain，c），现已发现共有链（commonchain，yc）、共有β链（βc）和gp130（图6-7）。例如IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15和IL-21受体中有yc链；IL-3、IL-5、GM-CSF受体中有βc链；IL-6、IL-11、IL-27受体中有相

54第六章细胞因子IL-2受体家族CM-CSF受体家族IL-6受体家族(共有β链)(共有gp130亚单位）(共有链)agp130gp130gp130β49YTBBP(CD131)(CD122)IL-2IL-4IL-5IL-6IL-11IL-27IL-15GM-CSF图6-7细胞因子受体共有信号转导亚单位同的p130亚单位。（三）可溶性细胞因子受体、细胞因子诱饵受体和细胞因子受体拮抗剂1.可溶性细胞因子受体（solublecytokinereceptor,sCKR）除了膜型受体外，大多数细胞因子受体还存在着可溶形式。sCKR仍可结合细胞因子，与相应的膜型受体竞争结合配体从而抑制细胞因子功能。检测某些sCKR的水平有助于相关疾病的诊断及病程发展和转归的监测。2.细胞因子诱饵受体（decoyreceptor）此类受体胞质段缺乏信号结构域，与相应细胞因子结合后不能启动生物学效应，反而使细胞因子失活，或者介导细胞因子内化后被降解，从而负向调控细胞因子活性。例如TNF诱饵受体、IL-1IⅡI型受体、IL-13Rα2亚单位等。3.细胞因子受体拮抗剂一些细胞因子的受体存在天然拮抗剂，如IL-1受体拮抗剂（IL-1Ra）是一种由单核/巨噬细胞产生的、与IL-1有一定同源性的多肽，可以竞争结合IL-1R，从而抑制IL-1的生物学活性。有些病毒可产生细胞因子结合蛋白，抑制细胞因子与相应受体的结合从而干扰机体的免疫功能。人工制备的细胞因子结合物或受体拮抗剂可用于治疗某些因细胞因子过高引起的相关疾病。第四节细胞因子的免疫学功能细胞因子在免疫细胞的发育分化、免疫应答及其免疫调节中扮演重要的角色（一）调控免疫细胞的发育、分化和功能1.调控免疫细胞在中枢免疫器官的发育、分化骨髓多能造血干细胞（HSC）发育分化为不同谱系的免疫细胞的过程受到骨髓基质细胞分泌的多种细胞因子调控（IL-7、SCF、CXCL12等）。胸腺微环境中产生的细胞因子对调控造血细胞和免疫细胞的增殖和分化亦起着关键作用（图6-8）。2.调控免疫细胞在外周免疫器官的发育、分化、活化和功能IL-4、IL-5、IL-6和IL-13等可促进B细胞的活化、增殖和分化为抗体产生细胞。多种细胞因子调控B细胞分泌Ig的类别转换，如IL-4可诱导IgG1和IgE的产生；TGF-β和IL-5可诱导IgA的产生。IL-2、IL-7、IL-18等活化T细胞并促进其增殖，IL-12和IFN-诱导T细胞向Th1亚群分化，而IL-4诱导T细胞向Th2亚群分化。TGF-β诱导T细胞向调节性T细胞（Treg）分化，而TCF-β与IL-6共同诱导T细胞向Th17亚群分化,IL-23促进

55第六草纽胞因子造血干细胞淋巴样干细胞(SCF)SCFOIL-12IL-7/IL-15IL-7IL-11/SCFIL-3+髓样干细胞SCFB细胞NK细胞IL-3, IL-4EPOT细胞IL-3IL-11IL-5TPOG-CSF M-CSF红细胞4嗜碱性粒细胞血小板嗜酸性粒细胞单核巨噬细胞中性粒细胞图6-8细胞因子调控免疫细胞的发育分化Th17细胞的增殖和功能的维持。IL-2、IL-6和IFN-明显促进CTL的分化并增强其杀伤功能。IL-15刺激NK细胞增殖，IL-5刺激嗜酸性粒细胞分化为杀伤蠕虫的效应细胞等。（二）调控机体的免疫应答多种细胞因子通过激活相应的免疫细胞直接或间接调控固有免疫应答和适应性免疫应答，发挥抗感染、抗肿瘤、诱导凋亡等功能1.抗感染作用细胞因子参与抗感染免疫应答的全过程。当病原体感染时，机体的固有免疫和适应性免疫在细胞因子网络的调控下构成机体重要的抗感染防御体系，从而有效地清除病原体，保持机体的稳态和平衡。（1）抗菌免疫：细菌感染时可刺激感染部位的巨噬细胞释放IL-1、TNF-α、IL-6、IL-8和IL-12,引起局部和全身炎症反应，促进对病原体的清除。IL-8趋化中性粒细胞进入感染部位，以清除细菌、真菌感染。细胞因子参与特异性抗菌免疫全过程：DC摄取抗原后在IL-1β和TNF-α等作用下逐渐成熟，在趋化因子的作用下到达外周淋巴组织。在抗原提呈过程中，IFN-上调DCMHCI类和Ⅱ类分子表达，促进DC将抗原肽提呈给初始T细胞，启动适应性免疫应答；IL-1、IL-2、IL-4、IL-5、IL-6可分别促进T、B细胞活化，增殖，分化为效应细胞和抗体产生细胞，进而清除细菌感染。（2）抗病毒免疫：病毒感染时机体产生IFN-α和IFN-β,IFN-α/β通过作用于病毒感染细胞和其邻近的未感染细胞，诱导抗病毒蛋白酶的产生而发挥抗病毒作用。IFN-α/β和IFN-激活NK细胞，促进其杀伤病毒感染细胞，在病毒感染早期发挥重要的抗病毒效应；IL-2、IL-12、IL-15和IL-18亦可明显促进NK细胞对病毒感染细胞的杀伤效应，IFN-α/β和IFN-还可刺激病毒感染细胞表达MHCI类分子，提高其抗原提呈能力，使其更容易被特异性细胞毒性T细胞（CTL）识别与杀伤。IL-1、TNF-α、IFN-等可激活单核/巨噬细胞，增强其吞噬和杀伤功能2.抗肿瘤作用多种细胞因子可直接或间接抗肿瘤。例如TNF-α和LT可直接杀伤肿瘤细胞；IFN-可抑制多种肿瘤细胞生长；IL-2、IL-15、IL-1、IFN-等可诱导CTL和NK细胞杀伤活性；IFN-可诱导肿瘤细胞表达MHCI类分子，增强机体对肿瘤细胞的杀伤。3.诱导细胞凋亡在TNF家族中，有几种细胞因子可诱导细胞调亡，如TNF-α可诱导肿瘤细胞或病毒感染细胞发生调亡；活化T细胞表达的Fas配体（FasL）可通过膜型或可溶性形式结合靶细胞上的受体Fas，诱导其调亡。细胞因子除了对免疫应答具有正向调节外，亦可发挥重要的负向调节，例如IL-10、TGF-β等通过直接抑制免疫细胞的功能或诱导调节性T细胞（Treg细胞）间接发挥免疫抑制作用。此外，细胞因子

56第六章细胞因子还具有刺激造血，促进组织创伤的修复，促进血管的生成，参与中枢神经系统发育和损伤修复，以及调控多种激素分泌等功能。第五节细胞因子与临床细胞因子和其他免疫分子一样，也是“双刃剑”，既可参与免疫应答，发挥抗感染、抗肿瘤、诱导调亡等功能，又可在一定条件下也可参与多种疾病的发生。采用现代生物技术研制开发的重组细胞因子、细胞因子抗体和细胞因子受体拮抗蛋白已获得了广泛的临床应用、（一）细胞因子与疾病的发生1.细胞因子风暴（cytokinestorm）也称高细胞因子血症，表现为短期内机体大量分泌多种细胞因子，引发全身炎症反应综合征，严重者可导致多器官功能障碍综合征。在异常情况下，机体促炎细胞因子和抗炎细胞因子之间的平衡失调，体液中迅速、大量产生多种促炎细胞因子，包括TNF-α、IL-1、IL-6、IL-12、IFN-α、IFN-β、IFN-、MCP-1、IL-18等，形成细胞因子风暴。细胞因子风暴可发生于多种疾病，如移植物抗宿主病、急性呼吸窘迫综合征（ARDS）、脓毒血症和流感等。IL-4、IL-10、IL-13、TGF-β、sTNFR、sIL-6R、抗IL-6单抗等可拮抗炎性介质，通过控制炎症反应而避免组织过度损伤。2.致热与炎症病理损害IL-1、TNF-α和IL-6均为内源性致热原，可作用于下丘脑体温调节中枢，引起发热；TNF-α、IL-1等可刺激内皮细胞和白细胞释放一系列炎性介质（如一氧化氮、氧自由基等），改变凝血功能，导致组织损伤与弥散性血管内凝血，从而在感染性休克中起重要作用。应用重组IL-1受体拮抗物阻断IL-1与IL-1R结合，可降低人内毒素性休克病死率。3.肿瘤的发生及免疫逃逸细胞因子及其受体表达异常与某些肿瘤发生、发展密切相关。例如骨髓瘤细胞表面高表达IL-6R，高于正常浆细胞10倍以上，并且可分泌大量IL-6，应用抗IL-6抗体可抑制体外培养的骨髓瘤细胞生长。心脏黏液瘤、浆细胞瘤、子宫颈癌及膀胱癌细胞均异常高分泌IL-6。IL-1可刺激急性、慢性髓样白血病细胞、浆细胞和卵巢癌细胞生长。另外，多种肿瘤细胞通过分泌TCF-β、IL-10等抑制机体的免疫功能，从而有助于肿瘤逃逸机体免疫监视。4. 免疫系统相关疾病（1）超敏反应：IL-4可促进IgE合成；IL-5和IL-6可协同IL-4促进IgE产生；IFN-可抑制IL-4诱生IgE的作用。（2）自身免疫病：在类风湿关节炎、强直性脊柱炎和银屑病患者体内均可检测到过高水平的TNF-α。银屑病患者皮损组织IL-17、IL-23（与IL-12共用p40亚基）及IL-6水平异常升高。应用抗TNF-α抗体或IL-1受体拮抗剂治疗类风湿关节炎，应用抗IL-12p40抗体治疗银屑病患者均已经取得了较好的疗效。（3）免疫缺陷病：某些免疫缺陷病发病与细胞因子或细胞因子受体表达异常有关，如性连锁重症联合免疫缺陷病（X-linkedseverecombinedimmunodeficiency，X-SCID）是由于个体IL-2Ry链基因突变，这类患者由于IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15和IL-21等多种受体介导的信号转导通路发生障碍，表现为严重的细胞免疫和体液免疫缺陷。另外，疣、低丙种球蛋白血症、感染及先天性髓系粒细胞缺乏（WHIM）四联症[warts，hypogammaglobulinemia，infectionandmyelokathexis(WHIM）syndrome]与CXCR4基因突变有关，是一种罕见的常染色体显性遗传性疾病。（4）器官移植排斥反应：急性移植排斥反应时，受者血清及移植物局部IL-1、IL-2、TNF-α、IFN-、IL-6等水平升高。检测相关细胞因子或其可溶性受体水平可作为监测排斥反应的指标之一。5.代谢性疾病细胞因子参与糖尿病发病，已知TNF-α可直接杀伤胰岛细胞，干扰胰岛素受体信号转导，降低外周组织对胰岛素的敏感性;IL-1、IL-6、IL-18、TNF等参与胰岛炎症反应

57第六章细胞因子（二）细胞因子与疾病的治疗已批准上市的多种重组细胞因子药物、细胞因子抗体和细胞因子拮抗剂获得了广泛的临床应用（动画6-4"细胞因子的临床应用”）。1.细胞因子直接治疗通过给予外源性细胞因子治疗疾病，例如应用IFN治疗肿瘤及病毒感染；应用GM-CSF刺激造血等（表6-1）。表6-1已批准上市的重组细胞因子药物细胞因子适应证IL-2癌症、免疫缺陷、疫苗佐剂IL-11放疗、化疗所致血小板减少症IFN-α白血病、Kaposi肉瘤、乙型病毒性肝炎、恶性肿瘤、AIDSIFN-β多发性硬化症IFN-慢性肉芽肿、生殖器疣、过敏性皮炎、类风湿关节炎G-CSF自体骨髓移植、化疗导致的粒细胞减少症，再生障碍性贫血GM-CSF自体骨髓移植、化疗导致的血细胞减少症，再生障碍性贫血EPO慢性肾衰竭导致的贫血、癌症或癌症化疗导致的贫血、失血后贫血SCF与G-CSF联合应用于外周血干细胞移植EGF外用药治疗烧伤、口腔溃疡bFGF外用药治疗烧伤、外周神经炎2.细胞因子拮抗治疗用可溶性细胞因子受体、细胞因子受体拮抗剂或抗细胞因子抗体治疗疾病，例如应用抗TNF抗体冶疗类风湿关节炎；应用抗IL-2R抗体防治移植排斥反应等（表6-2）。表6-2细胞因子R/R拮抗剂、单克隆抗体及其应用名称适应证哮喘可溶性IL-IR（干粉吸人剂）可溶性IL-1R（注射剂）急性髓样白血病哮喘可溶性IL-4RIL-1R拮抗剂类风湿关节炎TNFRⅡ-Fc融合蛋白类风湿关节炎、慢性心力衰竭TNFRI-Fc融合蛋白休克、类风湿关节炎、多发性硬化症抗IL-Iβ单抗Muckle-Wells综合征抗IL-2R单抗肾脏移植、移植排斥反应哮喘抗IL-4单抗哮喘抗IL-5单抗抗IL-6R单抗类风湿关节炎抗IL-8单抗（ABX-IL8)严重银屑病抗IL-15单抗类风湿关节炎抗IL-12/23单抗银屑病抗TNF-α单抗克罗恩病（Crohnsdisease）、类风湿关节炎DAB389-IL-2（IL-2免疫毒素）T细胞淋巴瘤、1型糖尿病、严重类风湿关节炎、银屑病、HIV感染肾癌IL13-PE38QQR（IL-13免疫毒素）本章小结细胞因子是由免疫细胞及组织细胞分泌的、在细胞间发挥相互调控作用的一类小分子可溶性蛋

58第六章细胞因子白质，通过旁分泌、自分泌或内分泌等方式结合相应受体影响自身及其他细胞的行为，在免疫细胞的发育分化、免疫应答以及免疫调节中扮演重要的角色。细胞因子根据其结构和功能被分为白细胞介素、集落刺激因子、干扰素、肿瘤坏死因子、生长因子和趋化因子六大类。细胞因子受体根据其结构特点被分为I型细胞因子受体家族（血细胞生成素受体家族）、Ⅱ型细胞因子受体家族（干扰素受体家族）、肿瘤坏死因子受体家族、免疫球蛋白受体家族（IL-1R家族）、IL-17受体家族及趋化因子受体家族（7次跨膜受体家族）等。细胞因子可通过影响细胞因子受体表达、可溶性细胞因子受体、细胞因子诱饵受体及细胞因子受体拮抗剂等机制调控其生物学活性。众多细胞因子在机体内相互促进或相互制约，形成十分复杂的细胞因子调节网络，既可调节多种重要生理功能，又可参与许多病理损伤。以细胞因子为靶点的生物制剂在肿瘤、自身免疫病、免疫缺陷、感染等治疗方面获得广泛的临床应用。患考题1.简述细胞因子的共同特点及生物学功能。2.试述细胞因子及受体的分类。3.细胞因子是怎样调控免疫细胞在中枢和外周免疫器官的发育、分化的？4.细胞因子是怎样构成机体的抗菌防卫体系的？5.试述细胞因子在疾病发生发展中的作用。（田志刚）