吉林大学：《医学遗传学》课程电子教案（PPT课件）生化遗传（2/2）

二、受体蛋白病 receptor protein disease ● 受体是存在于细胞膜上、细胞浆中或细 胞核内的一类具有特殊功能的蛋白质， 其中以膜受体最为重要。 。 由受体蛋白遗传性缺陷所引起的疾病称 为受体病

二、受体蛋白病 receptor protein disease • 受体是存在于细胞膜上、细胞浆中或细 胞核内的一类具有特殊功能的蛋白质， 其中以膜受体最为重要。 • 由受体蛋白遗传性缺陷所引起的疾病称 为受体病

>家族性高胆固醇血症 familialhypercholesterolemia FH 。 由于细胞膜上低密度脂蛋白受体(ow density lipoprotein receptor LDLR 遗传性缺陷而引起的疾病。 ·AD,不完全显性遗传。患者多为杂合子 在人群中发生率是1/500，在60岁以前发生 心梗的患者中大约占50%。纯合患者比杂合 患者病情严重，发生率1/100万左右

➢家族性高胆固醇血症 （familialhypercholesterolemia ,FH） • 由 于 细 胞 膜 上 低 密 度 脂 蛋 白 受 体 （low density lipoprotein receptor，LDLR） 遗传性缺陷而引起的疾病。 • AD，不完全显性遗传。患者多为杂合子， 在人群中发生率是1/500，在60岁以前发生 心梗的患者中大约占50% 。纯合患者比杂合 患者病情严重，发生率1/100万左右

·本病特点 >血清胆固醇增高 (300~600mg/dl, 正常 患者较早发生心血管 动脉粥样硬化； >大约50%的患者出现 伸肌腱的胆固醇沉积 (黄色瘤)，比较典型的 是眼脸的黄色脂肪沉 家族性高瞻固醇血症患者的黄瘤 积

• 本病特点 ➢ 血 清 胆 固 醇 增 高 （300～600 mg/dl, 正常﹤230）； ➢ 患者较早发生心血管 动脉粥样硬化； ➢ 大约50%的患者出现 伸肌腱的胆固醇沉积 (黄色瘤),比较典型的 是眼睑的黄色脂肪沉 积

家族性高胆固醇血症患者手部示肌腱黄瘤

46 52 50 45 32 38 33 6 一个家族性高胆固醇血症家系的系谱

Ⅰ46 46 52 50 45 38 33 32 一个家族性高胆固醇血症家系的系谱

诊断一名患者就可以立即鉴别一群高胆 固醇血症和早发动脉粥样硬化性心脏病 的高危人群。所有一级亲属有50%患病 的可能并应进行检测。 +高胆固醇血症在儿童中也存在，所以可 在早期进行检测，在患者发展为动脉粥 样硬化性心脏病以前，通过规定食谱和 药物加以预防

诊断一名患者就可以立即鉴别一群高胆 固醇血症和早发动脉粥样硬化性心脏病 的高危人群。所有一级亲属有50% 患病 的可能,并应进行检测。 高胆固醇血症在儿童中也存在，所以可 在早期进行检测，在患者发展为动脉粥 样硬化性心脏病以前，通过规定食谱和 药物加以预防

由于此病相对北比较常见，杂合子之间可偶尔发 生婚配(1/500×1/500=250000)，其后 代为纯合子概率约为百万分之一。 纯合子个体血胆固醇非常高（600~1200 mg/dl),常在儿童期发作心脏病，通常在 20~30岁以前死于冠心病。 LD儿受体基因定位于19p13.1-p13.2,本病的 重要不仅在于其常见、严重和可治性，而且因 为Michael Brown和Joseph Goldstein的 杰出研究出色的证实了医学和遗传学之间的相 互渗透，而被授予1985年的诺贝尔奖

由于此病相对比较常见，杂合子之间可偶尔发 生婚配（1/500×1/500﹦250 000），其后 代为纯合子概率约为百万分之一。 纯合子个体血胆固醇非常高（600～1 200 mg/dl），常在儿童期发作心脏病，通常在 20～30岁以前死于冠心病。 LDL受体基因定位于19p13.1-p13.2, 本病的 重要不仅在于其常见、严重和可治性，而且因 为Michael Brown 和Joseph Goldstein的 杰出研究出色的证实了医学和遗传学之间的相 互渗透，而被授予1985年的诺贝尔奖

·胆固醇的获得有两种途径： 一是通过细胞内的生物合成 二是从血浆中的LDL获得

• 胆固醇的获得有两种途径： 一是通过细胞内的生物合成 二是从血浆中的LDL获得

在正常代谢中，低密度脂蛋 白(LDL)携带胆固醇与细胞膜 上的LDLR结合，通过入胞作用 进入细胞，与溶酶体融合，然后 内质网 高尔基复合体 0① ② 被溶酶体酸性水解酶水解，释放 固醇 蛋白质 出游离胆固醇。 LD 细胞内游离胆固醇启动三个重 HMGCoA还原酶 要的调解过程： LDL受体 有被 小泡 有被小窝 >抑制HGM-CoA还原酶，使其 合成显著减少，引起内源性胆固 醇合成减少； 胆因醇酯小滴 氢基酸溶酶体内体再循环小泡 由低密度脂蛋白受体缺陷示意图 >增加胆固醇酰基转移酶 ①DL受体合成障碍：②DL受体由内质网转运至高尔基复合体障碍：③受体与 (ACAT)活性，引起胆固醇酯 LDL结合异常；④与DL结合的受体向细胞内移障碍。 化作用和贮存增加； >更重要的是，抑制LDL受体合 成，引起细胞对外源性胆固醇的 摄取减少

在正常代谢中，低密度脂蛋 白（LDL）携带胆固醇与细胞膜 上的LDLR结合，通过入胞作用 进入细胞，与溶酶体融合，然后 被溶酶体酸性水解酶水解，释放 出游离胆固醇。 细胞内游离胆固醇启动三个重 要的调解过程： ➢抑制HGM-CoA还原酶，使其 合成显著减少，引起内源性胆固 醇合成减少； ➢增加胆固醇酰基转移酶 （ACAT）活性，引起胆固醇酯 化作用和贮存增加； ➢更重要的是，抑制LDL受体合 成，引起细胞对外源性胆固醇的 摄取减少

·当LDLR遗传性缺陷时 >血浆中LDL所携带的胆固醇不能进入细胞，胆固醇 在血中堆积； >另一方面，由于进入细胞的胆固醇减少，使细胞内 胆固醇的反馈抑制受阻，对HGM CoA还原酶的抑 制解除，使细胞内胆固醇合成增加，并进入血浆中， 加重血中胆固醇的堆积

• 当LDLR遗传性缺陷时 ➢ 血浆中LDL所携带的胆固醇不能进入细胞，胆固醇 在血中堆积； ➢ 另一方面，由于进入细胞的胆固醇减少，使细胞内 胆固醇的反馈抑制受阻，对HGM CoA还原酶的抑 制解除，使细胞内胆固醇合成增加，并进入血浆中， 加重血中胆固醇的堆积