复旦大学：《综合性药学实验》课程教学资源（实验课件）药化部分——阿司匹林原料药的制备及纯化

COOH 阿司匹林（Aspirin) O-C-CH3 >公元前3000年，人类已经学会用柳树皮的提取物来止痛； >l828年，法国药学家Henri Leroux和意大利化学家Rafaele Pifia从柳 树皮中分离得到了其有效成分水杨苷(salicin): >l897年，拜耳公司的职员FeliⅸHoffman和Arthur Eichengrt在水杨酸 分子上装配了一个乙酰基，得到药效更好，副作用小很多的抗炎症药 物-阿司匹林， >1899年，阿司匹林作为商品化的药物进入市场； >1979年，美国FDA准许阿司匹林作为预防脑血栓再发药物使用； >1985年，适应症扩大到预防心脏梗塞再发： >目前阿司匹林的世界年产量约5万吨，临床主要用于：解热、镇痛 、抗风湿、抗凝血等。 OH OH CO2,NaOH COOH Ac2O COOH 120℃，10MPa 2

公元前3000年，人类已经学会用柳树皮的提取物来止痛 ; 1828年，法国药学家Henri Leroux和意大利化学家Rafaele Pifia从柳 树皮中分离得到了其有效成分水杨苷(salicin); 1897年，拜耳公司的职员Felix Hoffman和Arthur Eichengrt在水杨酸 分子上装配了一个乙酰基，得到药效更好，副作用小很多的抗炎症药 物--阿司匹林; 1899年，阿司匹林作为商品化的药物进入市场; 1979年，美国FDA准许阿司匹林作为预防脑血栓再发药物使用； 1985年，适应症扩大到预防心脏梗塞再发； 目前阿司匹林的世界年产量约5万吨，临床主要用于：解热、镇痛 、抗风湿、抗凝血等。 2 阿司匹林（Aspirin）

阿司匹林原料药的制备及纯化 4

阿司匹林原料药的制备及纯化 4

实验原理 乙酰水杨酸是水杨酸（邻羟基苯甲酸）和乙酸酐，在少量浓硫酸（或 干燥的氯化氢，有机强酸等)催化下，发生反应而制得的。 反应方程式： H2S04 OCOCH3 (CH3CO)2O COOH COOH 反应机理： 0 0 COOH COOH H3C-C-OCOCH3 H3C-C-O-C-CH3 +OH CH3COOH OH COOH

反应方程式： 乙酰水杨酸是水杨酸（邻羟基苯甲酸）和乙酸酐，在少量浓硫酸（或 干燥的氯化氢，有机强酸等）催化下，发生反应而制得的。 5 实验原理 反应机理：

实验原理 主要副反应： 在生成乙酰水杨酸的同时，水杨酸在高温下，分子间可发 生酯化缩合，生成聚合物。 COOH + n H2O 6

主要副反应： 在生成乙酰水杨酸的同时，水杨酸在高温下，分子间可发 生酯化缩合，生成聚合物。 6 实验原理

实验试剂 水杨酸(6g,43.4mmol) 醋酸酐(12mL,127mmol 浓硫酸(8滴) 无水乙醇，活性炭 溶解度 名称 分子式 分子量 性状 密度 熔点℃沸点℃ 水 乙醇 醚 水杨酸 C7H03 138.12 白色粉末1.44 157~159 微溶 易溶 易溶 醋酸酐 CaH Os 102.09 无色液体 1.08 -73.1 138.6 易溶 可溶 乙酰水 C.HgOa 180.16 白色粉末 1.35 135~138 杨酸 热溶 热溶 可溶

水杨酸 (6 g, 43.4 mmol) 醋酸酐 (12 mL, 127 mmol) 浓硫酸 (8 滴) 无水乙醇 ，活性炭 名称 分子式 分子量 性状 密度 熔点℃ 沸点℃ 溶解度 水 乙醇 醚 水杨酸 C7H6O3 138.12 白色粉末 1.44 157~159 - 微溶 易溶 易溶 醋酸酐 C4H6O3 102.09 无色液体 1.08 -73.1 138.6 易溶 可溶 - 乙酰水 杨酸 C9H8O4 180.16 白色粉末 1.35 135~138 - 热溶 热溶 可溶 7 实验试剂

实验装置 CaCl2颗粒 带有干燥管的回流装置 减压过滤装置 8

带有干燥管的回流装置 减压过滤装置 CaCl2颗粒 8 实验装置

实验步骤 1、加料 8滴浓硫酸 在50mL茄形瓶中，加入6g 12mL醋酐 水杨酸和12mL醋酐，充分 6g水杨酸 搅拌均匀，在搅拌下加 入8滴浓硫酸，装上回流 冷凝管

在50 mL茄形瓶中，加入6 g 水杨酸和12 mL醋酐，充分 搅拌均匀，在搅拌下加 入8 滴浓硫酸，装上回流 冷凝管。 1、加料 6 g水杨酸 12 mL醋酐 8 滴浓硫酸 9 实验步骤

实验步骤 CaCL,干燥管 2、加热回流 水/油浴加热，控制温度在70-80℃下反 应0.5h。 监测反应终点 用三氯化铁溶液检测水杨酸是否反应完 全；用TLC法检测反应是否生成水杨 酸的聚合物。 10

水/油浴加热，控制温度在70-80℃下反 应0.5 h。 监测反应终点： 用三氯化铁溶液检测水杨酸是否反应完 全；用TLC法检测反应是否生成水杨 酸的聚合物。 10 2、加热回流 实验步骤 CaCl2干燥管

实验步骤 3、后处理，收集粗产品 反应结束后，将反应液倒入50mL三 角瓶中，用20mL水分次洗涤反应瓶， 合并洗涤液与反应液。把三角瓶置于 冰水浴中，冷却析出晶体。抽滤，用 管道真空 少量水洗涤，抽干，收集粗品。 或水泵 抽滤装置 11

反应结束后，将反应液倒入50 mL三 角瓶中，用20 mL水分次洗涤反应瓶， 合并洗涤液与反应液。把三角瓶置于 冰水浴中，冷却析出晶体。抽滤，用 少量水洗涤，抽干，收集粗品。 11 3、后处理，收集粗产品 实验步骤 抽滤装置 管道真空 或水泵

实验步骤 4、碱提酸沉法去除聚合物 饱和Na2C03溶液 稀盐酸 粗产品 滤液 析出固体 调pH34 乙酰水杨酸pKa为3.5 12

粗产品 饱和Na2CO3溶液 滤液 稀盐酸 调pH 3~4 析出固体 乙酰水杨酸pKa 为3.5 12 实验步骤 4、碱提酸沉法去除聚合物