《微生物药物学》第二十三章 生物转化技术在现代医药中的应用

第二十三章 生物转化技术在现代制药工业中的应用 第一节生物转化与手性药物合成 第二节生物转化与手性中间体的制备 第三节生物转化技术在现代制药工业中的应用 第四节生物转化技术在其他相关产品中的应用

第二十三章 生物转化技术在现代制药工业中的应用 第一节 生物转化与手性药物合成 第二节 生物转化与手性中间体的制备 第三节 生物转化技术在现代制药工业中的应用 第四节 生物转化技术在其他相关产品中的应用

第一节生物转化与手性药物合成 生物催化剂为高度手性催化剂,催化反应 效率高、立体选择性好,反应产物对映体过 量率(e.e)有时可达100%,生物催化法是 实现手性合成的有效途径,而很多药物的药 理活性与毒性与药物手征性结构密切相关

第一节 生物转化与手性药物合成 ❖ 生物催化剂为高度手性催化剂，催化反应 效率高、立体选择性好，反应产物对映体过 量率（e.e）有时可达100%，生物催化法是 实现手性合成的有效途径，而很多药物的药 理活性与毒性与药物手征性结构密切相关

利用生物转化技术制备手性药物(关键中间体)的个些实例 酶 关键中间体 制药工业实例 脂肪酶 抗抑郁药帕罗西汀, 脂肪酶 拆分得到(S)-a-甲基-β乙酰硫抗高血压药卡托普利 代丙酸 氧化酶 选择性氧化得到(R)-a-甲基-β 羟基丙酸 脂肪酶 拆分得到(2R3S)-4甲氧苯基缩抗心绞痛和高血压药地尔硫卓 水甘油酸甲酯 脂肪酶 拆分得到手性侧链P氨基N-苯甲抗肿瘤药紫杉醇 酰基-(2R,3S)-3-苯基异丝氨 酸 脂肪酶 拆分消旋体 非甾体消炎药(S)-奈普生 脂肪酶 拆分消旋体 非甾体抗炎药(R)-氟比洛芬 脂肪酶 拆分得到D-泛酸内酯 辅助药D-泛酸

利用生物转化技术制备手性药物（关键中间体）的一些实例 酶 关键中间体 制药工业实例 脂肪酶 抗抑郁药帕罗西汀， 脂肪酶 拆分得到(S)--甲基--乙酰硫 代丙酸 抗高血压药卡托普利 氧化酶 选择性氧化得到(R)--甲基-- 羟基丙酸 脂肪酶 拆分得到(2R,3S)-4-甲氧苯基缩 水甘油酸甲酯 抗心绞痛和高血压药地尔硫卓 脂肪酶 拆分得到手性侧链-氨基-N-苯甲 酰基-(2R,3S)-3-苯基异丝氨 酸 抗肿瘤药紫杉醇 脂肪酶 拆分消旋体 非甾体消炎药（S）-奈普生 脂肪酶 拆分消旋体 非甾体抗炎药（R）-氟比洛芬 脂肪酶 拆分得到D-泛酸内酯 辅助药D-泛酸

单加氧酶 (R)-3(对氯苯基)-4-丁内酯解痉药(R)-(-)-巴氯酚 a-胰凝乳蛋白酶拆分得到(R)-3(对氯苯基)戊 二酸甲酯 单加氧酶 (S)-(+)-e-内酯 维生素类药(R)硫辛酸 单加氧酶 甾体 单加氧酶 不对称醇类的酶法拆分 β-受体阻滞药美托洛尔、阿替洛 尔 单加氧酶 β-受体阻滞药阿替洛尔 单加氧酶 β-受体阻滞药普瑞特罗 (prenalterol) 单加氧酶 磷霉素

单加氧酶 （R）-3-（对氯苯基）-4-丁内酯 解痉药(R)-（-）-巴氯酚 -胰凝乳蛋白酶 拆分得到（R）-3-(对氯苯基)戊 二酸甲酯 单加氧酶 （S）-(+)-ε-内酯 维生素类药（R）硫辛酸 单加氧酶 甾体 单加氧酶 不对称醇类的酶法拆分 β-受体阻滞药美托洛尔、阿替洛 尔 单加氧酶 β-受体阻滞药阿替洛尔 单加氧酶 β-受体阻滞药普瑞特罗 （prenalterol） 单加氧酶 磷霉素

氧化酶 将2,5-二甲基吡嗪中两个不对称降糖药格列吡嗪 甲基中的一个氧化为羧基 氧化酶 维生素类药L肉碱(维生素B1) 水解酶 拆分 脱氢酶 抗高血压新药0 omapatrilat、tert 亮氨酸 腈水解酶 精神振奋药哌醋甲酯 腈水合酶 抗粗糙病药尼克酰胺(烟酰胺) 酰化酶 氨苄青霉素

氧化酶 将2,5-二甲基吡嗪中两个不对称 甲基中的一个氧化为羧基 降糖药格列吡嗪 氧化酶 维生素类药L-肉碱（维生素BT） 水解酶 拆分 脱氢酶 抗高血压新药Omapatrilat、tert- 亮氨酸 腈水解酶 精神振奋药哌醋甲酯 腈水合酶 抗粗糙病药尼克酰胺（烟酰胺） 酰化酶 氨苄青霉素

酰化酶 氨苄头孢菌素 酰化酶 6-APA 酰化酶 乙酰泰乐菌素 D-氨基酸氧化酶和戊 7-ACA 二酰-7-ACA酰化 酰基转移酶 Xemilofiban 嘌呤核苷磷酸化酶 抗病毒药利巴伟林 丙酮酸脱羧酶 L-苯基乙酰基甲醇 抗支气管药L-麻黄碱 抗感冒和抗过敏药D-假麻黄碱 黄嘌呤氧化酶 抗病毒药阿昔洛韦

酰化酶 氨苄头孢菌素 酰化酶 6-APA 酰化酶 乙酰泰乐菌素 D-氨基酸氧化酶和戊 二酰-7-ACA酰化 酶 7-ACA 酰基转移酶 Xemilofiban 嘌呤核苷磷酸化酶 抗病毒药利巴伟林 丙酮酸脱羧酶 L-苯基乙酰基甲醇 抗支气管药L-麻黄碱 抗感冒和抗过敏药D-假麻黄碱 黄嘌呤氧化酶 抗病毒药阿昔洛韦

氰醇酶 手性氰醇 沙虫剂溴氰菊酯和氯氟胺氰戊菊酯 蛋白酶 抗病毒药 abacariv 脱卤酶 降血脂药 a torvastatin 乙酰内脲酶 D-苯甘氨酸、D-氨基酸 D-海因酶 拆分得到(R)-N-氨甲酰-4-羟基苯 苷氨酸 酪氨酸-苯酚裂合酶将儿茶酚、丙酮酸和氨缩合 L-多巴

氰醇酶 手性氰醇 沙虫剂溴氰菊酯和氯氟胺氰戊菊酯 蛋白酶 抗病毒药abacariv 脱卤酶 降血脂药atorvastatin 乙酰内脲酶 D-苯甘氨酸、D-氨基酸 D-海因酶 拆分得到(R)-N-氨甲酰-4-羟基苯 苷氨酸 酪氨酸-苯酚裂合酶 将儿茶酚、丙酮酸和氨缩合 L-多巴

有关手性合成的几个基本概念 冷1、手性或手征性( chiral或 chirality) ☆所谓手征性是指实物与其镜像不能相互重合的性质, 如同人的左手和右手的关系,互为镜像,但不能重 合。判断分子是否具有手征性,必须考虑它缺少哪 些对称因素。通常只要一个分子既没有对称面又没 有对称中心时,就可以断定它是手征性分子。造成 分子有手征性的一个最通常的因素是含有手性碳原 子(常用*C表示),即和四个不同原子或基团相连 的碳原子

一、有关手性合成的几个基本概念 ❖ 1、手性或手征性（chiral或chirality） ❖ 所谓手征性是指实物与其镜像不能相互重合的性质， 如同人的左手和右手的关系，互为镜像，但不能重 合。判断分子是否具有手征性，必须考虑它缺少哪 些对称因素。通常只要一个分子既没有对称面又没 有对称中心时，就可以断定它是手征性分子。造成 分子有手征性的一个最通常的因素是含有手性碳原 子（常用*C表示），即和四个不同原子或基团相连 的碳原子

2、手性药物( chiral drug) 所谓手性药物是指单一异构体药物。 近年来人们对手性药物愈来愈关注的重要原 因是它们的治疗活性主要存在于一种异构体, 而另一(些)异构体或是无活性的、或是具 有不同的药理活性,甚至有严重的毒副作用

2、手性药物（chiral drug） ❖ 所谓手性药物是指单一异构体药物。 ❖ 近年来人们对手性药物愈来愈关注的重要原 因是它们的治疗活性主要存在于一种异构体， 而另一（些）异构体或是无活性的、或是具 有不同的药理活性，甚至有严重的毒副作用

3、对映体、对映异构体 Enantiomer) 具有一定构造的分子,其原子在空间的排列 方式可能不止一种,即可能存在不止一种构 型。凡是手性分子,必有互为镜像的构型。 这种互为镜像的两种构型叫做对映体。分子 的手性是对映体存在的必要和充分的条件。 对对映体的构造相同,只是立体结构不同, 因此它们是立体异构体。这种立体异构体就 叫做对映异构体

3、对映体、对映异构体 （enantiomer） ❖ 具有一定构造的分子，其原子在空间的排列 方式可能不止一种，即可能存在不止一种构 型。凡是手性分子，必有互为镜像的构型。 这种互为镜像的两种构型叫做对映体。分子 的手性是对映体存在的必要和充分的条件。 一对对映体的构造相同，只是立体结构不同， 因此它们是立体异构体。这种立体异构体就 叫做对映异构体