《化学制药工艺学》课程教学课件（打印版）第十四章 氯霉素的生产工艺原理

水、温度、冷却设备 氮气保护、温度 安全阀、装载量 化可的松生产工艺原锂 裂解、氧化、水解 02 HBr中游离溴 Raney镍活性、搅拌 醋酸铵 CH, OH HE CH G 温度 温度 pH、培养基 杂菌、通气量 This docmt is produced bytrialiof PrinFsh.Visit ww.pras.com for more nfomtion

第十四章氯霉素的生产工艺原理 化学制药工艺学 氯霉素的生产工艺原理 This docmt isproduced byrial version of PrinFlsh.Visit www.pinfash.com formore nfomtion

第一节概述 ●氯霉素(Chloramphenicol)的化学名称为D-苏式 -(-)N[a-(羟基甲基)-B-羟基-对硝基苯乙 基]-2,2-二氯乙酰胺 CH2OH CI2CHCONH- 下H H OH H-OH CH2OH H HN CHCI2 O2N This document is produced by trial version of Print2Flash.Visit www.print2flash.com for more information

性质和用途 ● 鑫晶美吸经警黄绿的热之状集雪 味苦。 熔点149℃ 153 审醇 乙醇、 丙醇或丙二醇中易溶， 在水中微溶 旋度a]分+18.5~21.5·（无水乙☑醇） 目前医 用的氯霉素大多用化学合成法制造。 氯霉素是广谱抗菌素，主要用于伤寒杆菌 痢疾 杆菌、脑膜炎球菌、肺炎球菌等感染 对多种厌 氧菌感染有效，亦可用子立克次体感染 ● 本品有引起粒细胞缺乏症及再生障碍性贫血的可 有时可引起精神症状， 长期应用可引起 感染 新牛 草产儿用量过大可 伍综 用药期间必须注意 检香血象 如发现轻度 细胞及血小板减少时， 应立即停药 This document is produced by trial version of Print2Flash.Visit www.print2flash.com for more information

氯霉素发现于1947年，原系由委内瑞拉链丝菌产生，1948 年用于治疗斑疹伤寒和伤寒。由于氯霉素的疗效显著，结 构较简单，所以发现后就进行了广泛而深入的研究，不仅 确定了化学结构，并根据结构迅速进行了人工合成及大规 模工业生产，而且各种有价值的合成路线相继发表，在生 产工艺方面亦做了大量工作。 ·我国在1951年开始对氯霉素进行合成研究，生产车间建成 投产1954年氯霉素的外消旋体-合霉素在我国建成投产 (抗菌活性为氯霉素的一半，现已不用)：60年代升始生产 氯霉素。在几十年的生产实践中，科技工作者对其合成路 线、生产工艺及副产物综合利用等方面做了大量的研究工 作，使生产技术水平有了大幅度提高。80年代初我国氯霉 素产量己达千吨，不仅能满足国内市场需求，而且可以出 口国外。 This document is produced by trial version of Print2Flash.Visit www.print2flash.com for more information

第二节合成路线及其选择 CH2OH LCHCONH OH HO OH NO, NO NO D-苏型(1R,2R型)L-苏型(1S,2S型)D-赤型(1R,2S型)L-赤型(1S,2R型) 。氯霉素的基本骨架是苯基丙烷，功能基除苯环上的硝基外， ●C1羟基（羰基还原或采取双键加成）； 。C3上羟基（酯基还原或由C-2上具有活泼氢通过与甲醛的加成）： 。C2上有二氯乙酰胺基（氨基的二氯乙酰化）。 烤黎玖辣 有氧 This docm isproduced byrial version of PrnFVisit www.prinfashom formoreinfoio

第二节合成路线及其选择 -CH=CH This docmt is produced byrialversioofPrnVisit wwwprinom for more infoio

合成难点： 氯霉素有2个手性若合成方法选择不当，可能产生等量 的4个立体异构体 方案：1、合成一对苏型异构体，然后拆分 2、不对称合成 下述几点可作为解决氯霉素立体构型问题的方法 。(1)刚体结构的原料或中间体具有指定空间构型的刚 体结构化合物进行反应时，不易产生差向异构体。如使 用反式B-溴代苯乙烯或反式桂皮醇为原料合成氯霉素时， 产物为符合要求的苏型。 。(2)利用空间位阻效应如甘氨酸与1分子对硝基苯甲醛反 应生成Schiff碱，后者再进行反应时，由于立体位阻的 影响，产物主要是苏型异构体。 ● (3)使用具有立体选择性的试剂应用异丙醇铝为还原 剂使氯霉素中间体羰基还原时，生成物中苏型异构体占 优势（用钠硼氢还原时，则无立体选择性）。 This docm isproduced byrial version of PrnFVisit www.prinfashom formoreinfoio

第二节合成路线及其选择 一、以具有苯甲基结构的化合物为原料的合成路线 。1、对硝基苯甲醛与甘氨酸反应的合成路线 H.NCH.COOH ON- H N-CH- -COOH HCVH2O OH H H HO O,N- OH H o用H -COOCH,HOCOOH (E NHz HCI Co(BH)z NHCOCHC ON- C-CH2OH OH H 。特点：缩合时形成基本骨架的同时引入C1与C2上所需的羟基和氨基，而且 Schiff碱的空间位阻效应，使另-分子对硝基苯甲醛的羰基与缩合物的次甲 基进行加成形成的2个手性中心几乎全是苏型结构。 。优点是合成步骤少，所需物料品种与设备均少。我国曾用此法生产过 缺点是缩合时消耗过量的对硝基苯甲醛，若减少用量，则产物全是不需要的 赤型对映体。另外需要解决还原剂钙硼氢等原料的来源问题。 This document is produced by trial version of Print2Flash.Visit www.print2flash.com for more information

第二节合成路线及其选择 2、对硝基苯甲醛与乙醛缩合经对硝 基肉桂醇的合成路线 CHO .CH.OH CH OH CH OH HO. KOH/CHgOH OH H0COONR (DL) H NHCOCHCI CH-OH C-CH3OH OH H OH H (D) ·本路线的特点是使用符合立体构型要求的反式对硝基肉佳醇 为中间体.经溴水加成便可一次引入2个功能基，而且最终 产物为符合要求的苏型。这条路线的合成步骤不算长，而且 各步收率不低，是一条有发展前途的合成路线。 This docmt isproduced byrial version of PrinFlsh.Visit www.prinfash.com formore nfomtion