延安大学：《医学微生物学与免疫学》精品课程电子教案（医学免疫学 Medical Immunology）第十一章 免疫应答

第十一章免疫应答 4学时 本章主要论述特异性免疫应答,即适应性免疫,是在后天生 活过程中建立起来的。 第一节概述 03学时 、免疫应答的概念 免疫应答是指免疫活性细胞对抗原分子的识别、自身活化(或 失去活化潜能)、克隆扩增、分化及产生效应的全过程。 抗原是启发免疫应答的始动因素。 二、免疫应答的类型 (一)根据免疫活性细胞对抗原刺激的反应状态分 1.正免疫应答 正常情况下对非己抗原的排异效应,如抗感染免疫或抗肿瘤免 疫等 异常情况下对自身抗原的应答,致自身免疫(病)。 2.负免疫应答 正常情况下机体对自身成分的耐受状态 异常情况下对非己抗原不应答,即免疫耐受。 (二)根据免疫应答的细胞类型和效应不同分 1.T细胞介导的细胞免疫应答 2B细胞介导的体液免疫应答和粘膜免疫应答 三、免疫应答发生的场所 淋巴结、脾脏和粘膜等外周免疫器官是发生免疫应答的主要 场所。 活跃的免疫应答常伴有局部淋巴结肿大。当免疫应答减弱时, 肿大的淋巴结也将恢复正常。免疫应答的效应阶段可表现于局部, 也可表现为全身性反应 四、免疫应答的过程 为便于理解,分为紧密相关的3个阶段: 见图

第十一章 免疫应答 4 学时 本章主要论述特异性免疫应答，即适应性免疫，是在后天生 活过程中建立起来的。 第一节 概述 0.3 学时 一、免疫应答的概念 免疫应答是指免疫活性细胞对抗原分子的识别、自身活化（或 失去活化潜能）、克隆扩增、分化及产生效应的全过程。 抗原是启发免疫应答的始动因素。 二、免疫应答的类型 （一）根据免疫活性细胞对抗原刺激的反应状态分 1. 正免疫应答 正常情况下对非己抗原的排异效应，如抗感染免疫或抗肿瘤免 疫等。 异常情况下对自身抗原的应答，致自身免疫（病）。 2. 负免疫应答 正常情况下机体对自身成分的耐受状态。 异常情况下对非己抗原不应答，即免疫耐受。 （二）根据免疫应答的细胞类型和效应不同分 1. T 细胞介导的细胞免疫应答 2. B 细胞介导的体液免疫应答和粘膜免疫应答 三、免疫应答发生的场所 淋巴结、脾脏和粘膜等外周免疫器官是发生免疫应答的主要 场所。 活跃的免疫应答常伴有局部淋巴结肿大。当免疫应答减弱时， 肿大的淋巴结也将恢复正常。免疫应答的效应阶段可表现于局部， 也可表现为全身性反应。 四、免疫应答的过程 为便于理解，分为紧密相关的 3 个阶段： 见图

[]抗原识别和递呈阶段(感应阶段),指对抗原的摄取、加 工、递呈的一系列过程; [2]活化和增殖阶段(反应阶段),指T、B细胞接受抗原刺激 后活化、增殖的阶段; [3]效应阶段,指产生特异性抗体或致敏淋巴细胞发挥免疫效 应和进行免疫调节的阶段。 免疫应答是由多细胞、多因子参加并受到严格调控和制约的 复杂生理过程。共同特点: [特异性表现为对相应抗原的识别及记忆。 [2]细胞间相互作用受MHC限制 [3]遵循再次应答规律。 第一节T细胞介导的免疫应答14学时 也称细胞免疫应答。主要有由aBT细胞介导。T细胞只能识 别由APC表达的MHC-Ag肽复合体 免疫应答:APC对抗原的处理、递呈和T细胞的识别,T细 胞的活化、克隆增殖和分化,产生免疫应答的效应和进行免疫调 节等复杂过程才能排除抗原对机体的侵害 免疫反应:免疫应答中产生的抗体或致敏淋巴细胞在体内、外 与相应抗原特异性结合而发生的一系列反应,属于免疫应答的效 应范畴。 、抗原的识别与递呈(感应阶段) 04学时 (一)APC对抗原的递呈 见图 MHC-类分子-Ag肽→CD4+T细胞 Ag→→AP (靶细胞)MHC-I类分子-Ag肽→CD8+细胞前体细胞 1. APC MΦ递呈病原微生物抗原最活跃 DC在启动免疫应答和活化初始T细胞的 扩增中发挥重要作用

[1]抗原识别和递呈阶段（感应阶段），指对抗原的摄取、加 工、递呈的一系列过程； [2]活化和增殖阶段（反应阶段），指 T、B 细胞接受抗原刺激 后活化、增殖的阶段； [3]效应阶段，指产生特异性抗体或致敏淋巴细胞发挥免疫效 应和进行免疫调节的阶段。 免疫应答是由多细胞、多因子参加并受到严格调控和制约的 复杂生理过程。共同特点： [1] 特异性 表现为对相应抗原的识别及记忆。 [2] 细胞间相互作用受 MHC 限制 [3] 遵循再次应答规律。 第一节 T 细胞介导的免疫应答 1.4 学时 也称细胞免疫应答。主要有由αβT 细胞介导。T 细胞只能识 别由 APC 表达的 MHC-Ag 肽复合体。 免疫应答：APC 对抗原的处理、递呈和 T 细胞的识别，T 细 胞的活化、克隆增殖和分化，产生免疫应答的效应和进行免疫调 节等复杂过程才能排除抗原对机体的侵害。 免疫反应：免疫应答中产生的抗体或致敏淋巴细胞在体内、外 与相应抗原特异性结合而发生的一系列反应，属于免疫应答的效 应范畴。 一、抗原的识别与递呈（感应阶段） 0.4 学时 （一）APC 对抗原的递呈 见图 MHC-Ⅱ类分子-Ag 肽 CD4+T 细胞 Ag APC （靶细胞） MHC-Ⅰ类分子-Ag 肽 CD8+T 细胞前体细胞 1. APC Mφ 递呈病原微生物抗原最活跃 DC 在启动免疫应答和活化初始 T 细胞的 扩增中发挥重要作用

B细胞BCR结合抗原/非特异性摄取抗原 2抗原性异物 外源性抗原主要通过MHCⅡ类分子途径递呈给CD4细胞, 内源性抗原主要通过MHCⅠ类分子途径递呈给CD8T细胞。 在一定条件下MHC分子也可发生交叉递呈现象。 (二)aBT细胞的双识别和MHC限制性见图 lCD4T细胞的双识别 TCR 抗原肽 MHC分子 [第一识别TCRα链、β链的Ⅴ区去识别和结合抗原肽 其中CDRI区、CDR2区去识别和结合抗原肽的两端(表面 决定簇),CDR3区去识别和结合抗原肽内部的氨基酸序列(抗原 的T细胞决定簇),此CDR3区即是TCR对抗原的特异性识别部 位 [2]第二识别TCR识别和结合MHC分子的多态性部位(肽 结合槽两侧的α螺旋结构一一同种异型表位)。 2MHC限制性 T细胞在识别MHC沟槽中的抗原肽时,需要认识自身MHC 的同种异型表位而不能识别非己MHC沟槽中所结合的相同抗原 肽。 超抗原能结合TCRVβ链和MHCⅡ类分子的外侧区,因此能 使体内5%~20%的T细胞激活。 、T细胞的活化、增殖和分化(反应阶段)0.3学时 (一)T细胞活化的双信号刺激 见图 1.T细胞活化的第一信号 双识别 APC递呈的MHC-Ag肽复合体与TCR特异性结合,使静止 的童贞T细胞成为活化的T细胞 2.T细胞活化的第二信号 见图 众多协同刺激分子(B7等)整相应协同受体(CD28)

B 细胞 BCR 结合抗原/非特异性摄取抗原 2.抗原性异物 外源性抗原主要通过MHCⅡ类分子途径递呈给CD4+T细胞， 内源性抗原主要通过 MHCⅠ类分子途径递呈给 CD8+T 细胞。 在一定条件下 MHC 分子也可发生交叉递呈现象。 （二）αβT 细胞的双识别和 MHC 限制性 见图 1.CD4+T 细胞的双识别 TCR 抗原肽 MHC 分子 [1] 第一识别 TCRα链、β链的 V 区去识别和结合抗原肽。 其中 CDR1 区、CDR2 区去识别和结合抗原肽的两端（表面 决定簇），CDR3 区去识别和结合抗原肽内部的氨基酸序列（抗原 的 T 细胞决定簇），此 CDR3 区即是 TCR 对抗原的特异性识别部 位。 [2] 第二识别 TCR 识别和结合 MHC 分子的多态性部位（肽 结合槽两侧的α螺旋结构——同种异型表位）。 2.MHC 限制性 T 细胞在识别 MHC 沟槽中的抗原肽时，需要认识自身 MHC 的同种异型表位而不能识别非己 MHC 沟槽中所结合的相同抗原 肽。 超抗原能结合 TCRVβ链和 MHCⅡ类分子的外侧区，因此能 使体内 5%～20%的 T 细胞激活。 二、T 细胞的活化、增殖和分化（反应阶段） 0.3 学时 （一）T 细胞活化的双信号刺激 见图 1. T 细胞活化的第一信号 双识别 APC 递呈的 MHC-Ag 肽复合体与 TCR 特异性结合，使静止 的童贞 T 细胞成为活化的 T 细胞。 2. T 细胞活化的第二信号 见图 众多协同刺激分子（B7 等） 结合 相应协同受体（CD28）

(APC上) (T细胞上) APC表达的众多协同刺激分子与T细胞表达的相应协同受体 配对性结合,能使T细胞继续充分活化、克隆增殖、分化而表现 出免疫应答的效应。 如果只有第一活化信号的刺激,T细胞虽然也能初步活化, 但不能进入克隆扩增,也不进一步合成细胞因子,而处于特异性 无能状态,即处于特异性免疫耐受状态。 如B7与CD28,LFA3(CD58)与LFA2(CD2),ICAM1 与LFA-1等,尤以B7-1和B7-2与T细胞表达的CD28受体间的 结合对T细胞的活化最为重要 T细胞经过由CD28转导的活化信号后,就能增强细胞因子 的转录;还能增加细胞内bcl-xl基因(抑凋亡基因)的表达,从 而减少T细胞凋亡,使T细胞加强对抗原的应答活性。 在T细胞活化的后期还能表达CILA4分子,当B7与 CTLA-4结合时,可向T细胞发出抑制信号,能逐步降低子代T 细胞对Ag的刺激,以控制T细胞免疫应答的范围 见图 3.细胞因子促进T细胞充分活化 在第二信号的激发下,可诱导T细胞表达多种细胞因子极其 受体,促使T细胞克隆扩增,成为效应性T细胞。故有人将细胞 因子极其受体的作用视为T细胞活化的第三信号。 (二)T细胞活化信号的转导 见图 TCR与抗原肽结合后,使TCR的构象和位置发生改变,使 之聚集在一端,有利于离子通道开放,使一些与细胞转导有关的 重要离子浓度增高,使细胞初步活化;在CD3、ˇ等分子及其所 含的ITAM基序、CD4CD8分子和CD28分子才能将抗原信号传 至胞内进一步使转录因子活化,转位到核内的活化相关基因。 (三)T细胞的增殖和分化 1CD4+TH细胞

（ APC 上） （ T 细胞上） APC 表达的众多协同刺激分子与 T细胞表达的相应协同受体 配对性结合，能使 T 细胞继续充分活化、克隆增殖、分化而表现 出免疫应答的效应。 如果只有第一活化信号的刺激，T 细胞虽然也能初步活化， 但不能进入克隆扩增，也不进一步合成细胞因子，而处于特异性 无能状态，即处于特异性免疫耐受状态。 如 B7 与 CD28，LFA3（CD58）与 LFA2（CD2），ICAM-1 与 LFA-1 等，尤以 B7-1 和 B7-2 与 T细胞表达的 CD28 受体间的 结合对 T 细胞的活化最为重要。 T 细胞经过由 CD28 转导的活化信号后，就能增强细胞因子 的转录；还能增加细胞内 bcl-xl 基因（抑凋亡基因）的表达，从 而减少 T 细胞凋亡，使 T 细胞加强对抗原的应答活性。 在 T 细胞活化的后期还能表达 CTLA-4 分子，当 B7 与 CTLA-4 结合时，可向 T 细胞发出抑制信号，能逐步降低子代 T 细胞对 Ag 的 刺 激 ， 以 控 制 T 细 胞 免 疫 应 答 的 范 围 。 见图 3．细胞因子促进 T 细胞充分活化 在第二信号的激发下，可诱导 T 细胞表达多种细胞因子极其 受体，促使 T 细胞克隆扩增，成为效应性 T 细胞。故有人将细胞 因子极其受体的作用视为 T 细胞活化的第三信号。 （二）T 细胞活化信号的转导 见图 TCR 与抗原肽结合后，使 TCR 的构象和位置发生改变，使 之聚集在一端，有利于离子通道开放，使一些与细胞转导有关的 重要离子浓度增高，使细胞初步活化；在 CD3、ζ等分子及其所 含的 ITAM 基序、CD4/CD8 分子和 CD28 分子才能将抗原信号传 至胞内进一步使转录因子活化，转位到核内的活化相关基因。 （三）T 细胞的增殖和分化 1.CD4+TH 细胞

IH细胞经抗原活化、信号转导和转录因子将活化信号传入 细胞核内,即可启动细胞进入分裂周期 G0期→→G1期细胞膜上先表达I-1受体、IL-2受体和 其他活化分子,在细胞因子转录后即可表达IL2等许多细胞因子 及其新蛋白质的合成。 G1期 S、M期,细胞产生大量的克隆增殖和分化,多 数细胞分化为TH(TD)效应细胞,少数分化为记忆(Tm)细 胞 在T细胞的活化和增殖过程中,IL2是促进T细胞增殖的最 重要细胞因子,可使T细胞大量扩增。 2CD8+T(TcCL)细胞 (1)TH细胞依赖性的 APC一般低表达或不表达协同刺激分子 CD4+T(TH)细胞提供细胞因子如IL-2、IL-4、IL-12、IFN Y和来源于单核-巨噬细胞的IL-1、IL-6、I-7等的协同作用下, 促进CD8+T细胞前体细胞成熟为具有杀伤效应的Tc(CTL)细胞。 (2)TH细胞非依赖性的 APC是高表达协同刺激分子的病毒感染D细胞,无需TH细 胞辅助而直接刺激CD8+T细胞自身增殖并分化为CTL 三、效应阶段 0.6学时 致敏T细胞再次接触相同抗原时即可成为效应性T细胞,分 别由CD4'mH(TD)细胞和CD8'Tc(CTL)两类T细胞亚群完成 (一)CD4TH细胞介导的炎症反应 IHl细胞亚群可通过释放多种淋巴因子引起以单核-巨噬细 胞和淋巴细胞浸润为主的炎症反应而发挥对抗原的杀伤效应。 活化的TH1细胞为CD4T细胞,再次与抗原接触18~24 小时后发生反应,局部出现红斑硬结,48-72小时达高峰。由于 此免疫应答发生较慢,且造成的局部组织学变化与迟发型超敏反 应类似,也称迟发型超敏反应T细胞(TIDH)

TH 细胞经抗原活化、信号转导和转录因子将活化信号传入 细胞核内，即可启动细胞进入分裂周期。 G0 期 G1 期 细胞膜上先表达 IL-1 受体、IL-2 受体和 其他活化分子，在细胞因子转录后即可表达 IL-2 等许多细胞因子 及其新蛋白质的合成。 G1 期 S、M 期，细胞产生大量的克隆增殖和分化，多 数细胞分化为 TH1（TD）效应细胞，少数分化为记忆（Tm）细 胞。 在 T 细胞的活化和增殖过程中，IL-2 是促进 T 细胞增殖的最 重要细胞因子，可使 T 细胞大量扩增。 2.CD8+T（Tc/CTL）细胞 （1） TH 细胞依赖性的 APC 一般低表达或不表达协同刺激分子 CD4+T（TH）细胞提供细胞因子如 IL-2、IL-4、IL-12、IFN- γ和来源于单核-巨噬细胞的 IL-1、IL-6、IL-7 等的协同作用下， 促进 CD8+T 细胞前体细胞成熟为具有杀伤效应的 Tc（CTL）细胞。 （2） TH 细胞非依赖性的 APC 是高表达协同刺激分子的病毒感染 D 细胞，无需 TH 细 胞辅助而直接刺激 CD8+T 细胞自身增殖并分化为 CTL。 三、效应阶段 0.6 学时 致敏 T 细胞再次接触相同抗原时即可成为效应性 T 细胞，分 别由 CD4+ TH（TD）细胞和 CD8+ Tc（CTL）两类 T 细胞亚群完成。 （一）CD4+ TH1 细胞介导的炎症反应 TH1 细胞亚群可通过释放多种淋巴因子引起以单核-巨噬细 胞和淋巴细胞浸润为主的炎症反应而发挥对抗原的杀伤效应。 活化的 TH1 细胞为 CD4+T 细胞，再次与抗原接触 18～24 小时后发生反应，局部出现红斑硬结，48~72 小时达高峰。由于 此免疫应答发生较慢，且造成的局部组织学变化与迟发型超敏反 应类似，也称迟发型超敏反应 T 细胞（TTDH）

1.活化TH细胞对吞噬细胞的作用 宿主体内未经活化的Mφ吞噬一些胞内寄生性细菌只能出 现不完全吞噬。 (1)活化巨噬细胞,发挥吞噬效应 宿主体内未活化而受感染的Mφ,能将已分解的细菌肽递呈 给具有特异性TCR的CD'T细胞,经活化后,T细胞在数小时内即 可诱导核内细胞因子的转录和新蛋白质的合成,作用于递呈抗原 的Mφ,使其能最直接、最快速的被活化,大大增强杀伤该种病 原生物的能力,发挥吞噬效应 TH合成的细胞因子主要有IL-2、IFN-y和LT(TNF-B) 其中尤以IFN-Y和细胞表达CD40L在启动M中活化中重要作用 活化M中与TH细胞间的相互作用 活化的M中 产生O2、NO 增强MHCⅡ类分子的表达和TNF-a 受体的数量 分泌IL-12使未受刺激的CD4+TH 细胞分化为TH细胞 (2)诱生并募集巨噬细胞 TH1细胞分泌的其他细胞因子也起重要作用 如TH1细 表达FasL,能杀死表达Fas受体的抗原 靶细胞也包括Mφ在内 产生IL-3、 GM-CSF等,能刺激骨髓干细 胞产生新的M中 分泌TNF-β使炎症区域的血管内皮细胞 表达粘附分子,在其他细胞因子的配合作 用下有利于趋化吞噬细胞向该局部游走 和粘附,能加强吞噬和消除炎症性产物。 活化的Mφ和TH2细胞可分泌IL-10等细胞因子,对IFN Y的合成有抑制作用,从而抑制了M中的活化

1. 活化 TH1 细胞对吞噬细胞的作用 宿主体内未经活化的 Mφ吞噬一些胞内寄生性细菌只能出 现 不完全吞噬。 （1）活化巨噬细胞，发挥吞噬效应 宿主体内未活化而受感染的 Mφ，能将已分解的细菌肽递呈 给具有特异性 TCR 的 CD4+ T 细胞，经活化后，T 细胞在数小时内即 可诱导核内细胞因子的转录和新蛋白质的合成，作用于递呈抗原 的 Mφ，使其能最直接、最快速的被活化，大大增强杀伤该种病 原生物的能力，发挥吞噬效应。 TH1 合成的细胞因子主要有 IL-2、IFN-γ 和 LT（TNF-β）。 其中尤以 IFN-γ 和细胞表达 CD40L 在启动 Mφ活化中重要作用。 活化 Mφ与 TH1 细胞间的相互作用 活化的 Mφ 产生 O2-、NO 增强 MHCⅡ类分子的表达和 TNF-α 受体的数量 分泌 IL-12 使未受刺激的 CD4+TH 细胞分化为 TH1 细胞 （2）诱生并募集巨噬细胞 TH1 细胞分泌的其他细胞因子也起重要作用 如 TH1 细胞 表达 FasL，能杀死表达 Fas 受体的抗原 靶细胞也包括 Mφ在内 产生 IL-3、GM-CSF 等，能刺激骨髓干细 胞产生新的 Mφ 分泌 TNF-β使炎症区域的血管内皮细胞 表达粘附分子，在其他细胞因子的配合作 用下有利于趋化吞噬细胞向该局部游走 和粘附，能加强吞噬和消除炎症性产物。 活化的 Mφ和 TH2 细胞可分泌 IL-10 等细胞因子，对 IFN- γ的合成有抑制作用，从而抑制了 Mφ的活化

(二)CD8+TC细胞(CTL)介导的细胞毒作用 1.TC(CIL)对靶细胞的杀伤过程 见图 被抗原激活的和由TH细胞辅助的TC细胞,能即刻向细胞内 转导活化信号,并出现胞质结构的快速移动。为准确的发挥杀伤 作用做好准备。 [1]特异性结合阶段 效应性CIL细胞能与带有特异性抗原的靶细胞直接接触,并 在膜辅助分子配对结合下促进两细胞的紧密粘附,在37°C、Mg 存在时,数分钟内即完成两细胞的结合。 [2]CTL的极化 TCR及辅助受体向效-靶细胞接触部位聚集,导致CTL内亚显 微结构极化,即细胞骨架系统、髙尔基复合体及胞浆颗粒等均向 效-靶细胞接触部位重新排列和分布,从而保证CTL分泌的非特异 性效应分子选择性作用于所接触的靶细胞。 [3]致死性打击阶段 ①CIL细胞向靶细胞释放胞浆颗粒,内含穿孔素和颗粒酶。 穿孔素—→靶细胞膜穿孔—→靶细胞膜不可逆性损伤 颗粒酶—→进入靶细胞→激活凋亡相关的酶系统介导 靶细胞凋亡 ②CIL活化后表达FasL与靶细胞上的Fas受体结合,促使靶 细胞凋亡,TC分泌的TNF-α也能介导靶细胞坏死或凋亡 CIL介导靶细胞的死亡常表现在坏死与凋亡两种形态特征。 2.CTL细胞的细胞毒杀伤作用特点是: [1]具有明显的特异性杀伤作用 [2]杀伤靶细胞作用受MHCI类分子限制 [3]短时期内有连续杀伤靶细胞的功能 四、细胞免疫的生物学效应 0.1学时 1.抗胞内寄生性病原体感染的作用 2.抗肿瘤免疫

（二）CD8+TC 细胞（CTL）介导的细胞毒作用 1.TC（CTL）对靶细胞的杀伤过程 见图 被抗原激活的和由 TH 细胞辅助的 TC 细胞，能即刻向细胞内 转导活化信号，并出现胞质结构的快速移动。为准确的发挥杀伤 作用做好准备。 [1]特异性结合阶段 效应性 CTL 细胞能与带有特异性抗原的靶细胞直接接触，并 在膜辅助分子配对结合下促进两细胞的紧密粘附，在 37ºC、Mg2+ 存在时，数分钟内即完成两细胞的结合。 [2] CTL 的极化 TCR 及辅助受体向效-靶细胞接触部位聚集，导致 CTL 内亚显 微结构极化，即细胞骨架系统、高尔基复合体及胞浆颗粒等均向 效-靶细胞接触部位重新排列和分布，从而保证 CTL 分泌的非特异 性效应分子选择性作用于所接触的靶细胞。 [3]致死性打击阶段 ①CTL 细胞向靶细胞释放胞浆颗粒，内含穿孔素和颗粒酶。 穿孔素 靶细胞膜穿孔 靶细胞膜不可逆性损伤 颗粒酶 进入靶细胞 激活凋亡相关的酶系统介导 靶细胞凋亡 ②CTL 活化后表达 FasL 与靶细胞上的 Fas 受体结合，促使靶 细胞凋亡，TC 分泌的 TNF-α也能介导靶细胞坏死或凋亡。 CTL 介导靶细胞的死亡常表现在坏死与凋亡两种形态特征。 2. CTL 细胞的细胞毒杀伤作用特点是： [1]具有明显的特异性杀伤作用 [2]杀伤靶细胞作用受 MHCⅠ类分子限制 [3]短时期内有连续杀伤靶细胞的功能 四、细胞免疫的生物学效应 0.1 学时 1. 抗胞内寄生性病原体感染的作用 2. 抗肿瘤免疫

3.免疫损伤 4.参与移植排斥反应 第三节B细胞介导的免疫应答 1.1学时 也称体液免疫或抗体介导的免疫。 成熟B细胞在特异性抗原剌激下,B细胞被激活、克隆扩增、 分化为浆细胞产生抗体,同时分化为少数的记忆B细胞。此即特 异性体液免疫应答 引起体液免疫的B细胞有B1和B2两个亚群。 、B细胞对TD抗原的免疫应答 学时 (一)B细胞对抗原的识别一—BCR复合受体 见图 1BCR能识别不同化学性质的抗原(如蛋白质抗原,肽类、 核酸、多聚糖、脂类和小分子化学物质)。 2BCR可直接识别完整的蛋白质抗原或抗原肽的天然空间构 象 (二)B细胞活化的信号 第一活化信号一—一BCR可变区与抗原结合 见图 [1]BCR可变区与抗原结合诱导BCR交联,可使Iga、Ig β的ITM磷酸化,伴随Src激酶家族迅速磷酸化和酶的级联反应 产生活化信号转导及基因转录等。 免疫突触的形成 BCR- Ag-BCR受体交联 BCR复合物进入脂筏并聚集 (细胞膜的微结构域,其中浓集Iyn等酪氨酸激酶) ↓募集Syk等多种B细胞信号转导相关蛋臼 ↓信号转导,抗原内化 [2]影响第一活化信号转导的B细胞辅助分子 ①增强第一活化信号转导的辅助分子

3. 免疫损伤 4. 参与移植排斥反应 第三节 B 细胞介导的免疫应答 1.1 学时 也称体液免疫或抗体介导的免疫。 成熟 B 细胞在特异性抗原刺激下，B 细胞被激活、克隆扩增、 分化为浆细胞产生抗体，同时分化为少数的记忆 B 细胞。此即特 异性体液免疫应答。 引起体液免疫的 B 细胞有 B1 和 B2 两个亚群。 一、B 细胞对 TD 抗原的免疫应答 1 学时 （一）B 细胞对抗原的识别——BCR 复合受体 见图 1.BCR 能识别不同化学性质的抗原（如蛋白质抗原，肽类、 核酸、多聚糖、脂类和小分子化学物质）。 2.BCR 可直接识别完整的蛋白质抗原或抗原肽的天然空间构 象。 （二）B 细胞活化的信号 1.第一活化信号——BCR 可变区与抗原结合 见图 [1] BCR 可变区与抗原结合诱导 BCR 交联，可使 Igα、Ig β的ITAM磷酸化，伴随Src激酶家族迅速磷酸化和酶的级联反应， 产生活化信号转导及基因转录等。 免疫突触的形成 BCR-Ag-BCR 受体交联 ↓ BCR 复合物进入 脂 筏 并聚集 (细胞膜的微结构域，其中浓集 Lyn 等酪氨酸激酶) ↓募集 Syk 等多种 B 细胞信号转导相关蛋白 ↓信号转导，抗原内化 [2] 影响第一活化信号转导的 B 细胞辅助分子 ①增强第一活化信号转导的辅助分子

CDl9辅助分子 B细胞特有的糖蛋白。 在抗原与BCR结合后迅速磷酸化。也是酪氨酸激酶的底物。 CD21、CD81与Leu-13组成独特的免疫调节复合体。见图 这些辅助分子与BCR桥联后,可加强抗原诱导下的信号转导, 使B细胞对抗原刺激的敏感性增高1000~10000倍。 B细胞介导的信号转导还可通过PI3-K(磷脂酰肌醇三激酶) 途径进行 ②抑制第一活化信号转导的辅助分子 CD32 B细胞表达的CD32分子(FcYRⅡ)的胞内区有免疫受体酪 氨酸抑制基序(ITM)。 抗原-抗体(IgG)-CD32(B细胞)可使Iga和IgB胞内区 的酪氨酸残基去磷酸化,可抑制BCR介导的信号转导,从而抑制B 细胞增殖、分化和产生抗体。 见图 2.第二活化信号(活化T细胞)CD4OL结合CD40(B细胞) 向B细胞传递第二活化信号。 (三)TH细胞对B细胞应答的辅助作用 1.TH细胞的激活 有两种情况 初次应答时,APC摄取、处理和递呈抗原,以MHCⅡ类分 子-抗原肽复合体形式,将抗原递呈给CD4'TH细胞。 再次应答时,B细胞内吞抗原、加工、处理成抗原肽-MHC Ⅱ类分子复合体的形式,将抗原递呈给CDA细胞 2.TH细胞与B细胞直接接触 由活化T细胞表面的辅助分子发挥作用,如CD40L和CD40 ICAM-1和LFA-1、CD2与CD58等。 其中以CD40L-CD40的结合在B细胞活化、产生针对TD抗 原的抗体、Ig类别转换、产生记忆性B细胞和生发中心的形成 B细胞凋亡等方面起重要作用。 3.TH细胞释放的细胞因子的辅助作用 [TH细胞释放的LL-2、IFN-γ等细胞因子在辅助B细胞

CD19 辅助分子 B 细胞特有的糖蛋白。 在抗原与 BCR 结合后迅速磷酸化。也是酪氨酸激酶的底物。 CD21、CD81 与 Leu-13 组成独特的免疫调节复合体。 见图 这些辅助分子与 BCR 桥联后，可加强抗原诱导下的信号转导， 使 B 细胞对抗原刺激的敏感性增高 1000～10000 倍。 B 细胞介导的信号转导还可通过 PI3-K（磷脂酰肌醇三激酶） 途径进行。 ②抑制第一活化信号转导的辅助分子 CD32 B 细胞表达的 CD32 分子（FcγRⅡ）的胞内区有免疫受体酪 氨酸抑制基序（ITIM）。 抗原-抗体（IgG）-CD32（B 细胞）可使 Igα和 Igβ胞内区 的酪氨酸残基去磷酸化，可抑制 BCR 介导的信号转导,从而抑制 B 细胞增殖、分化和产生抗体。 见图 2.第二活化信号 （活化 T 细胞）CD40L 结合 CD40（B 细胞） 向 B 细胞传递第二活化信号。 （三）TH 细胞对 B 细胞应答的辅助作用 1. TH 细胞的激活 有两种情况 初次应答时，APC 摄取、处理和递呈抗原，以 MHCⅡ类分 子-抗原肽复合体形式，将抗原递呈给 CD4+ TH 细胞。 再次应答时，B 细胞内吞抗原、加工、处理成抗原肽-MHC Ⅱ类分子复合体的形式，将抗原递呈给 CD4+ T 细胞。 2.TH 细胞与 B 细胞直接接触 由活化 T 细胞表面的辅助分子发挥作用，如 CD40L 和 CD40、 ICAM-1 和 LFA-1、CD2 与 CD58 等。 其中以 CD40L-CD40 的结合在 B 细胞活化、产生针对 TD 抗 原的抗体、Ig 类别转换、产生记忆性 B 细胞和生发中心的形成、 B 细胞凋亡等方面起重要作用。 3. TH 细胞释放的细胞因子的辅助作用 [1] TH1 细胞释放的 IL-2、IFN-γ等细胞因子在辅助 B 细胞

增殖和表达MHC分子中起重要作用。 [2]TH2细胞释放的IL4、IL-5、IL6、I-10、IL-13在辅助 B细胞激活、增殖和产生抗体中起作用。 见图 体内T、B细胞的直接接触主要靠APC,特别是树突状细胞, 在捕获抗原后可迁移到局部淋巴结的T细胞依赖区 在不断循环中的一些有相应识别受体的T细胞就可停留下来 接受APC递呈的MHC-抗原肽而激活 同时在穿越HEV和T细胞依赖区的B细胞,大多数进入B 细胞依赖区定居,其中仅少数具有相应特异性BCR的B细胞就 被APC吸引,在活化T细胞的辅助下,B细胞被激活 (四)活化的B细胞增殖、分化过程 B细胞在TH细胞释放的细胞因子作用下被激活,活化B 细胞一部分转化为浆细胞产生抗体,一部分进入原始淋巴滤泡形 成生发中心(一周左右)。 见图 在生发中心内,B细胞继续分化发育产生 1体细胞高频突变和Ig亲和力的成熟 []体细胞高频突变 在抗原诱导下IgV区基因的体细胞高频突变发生在生发中心 母细胞中。这种体细胞高频点突变,即可导致IgV区基因重排的 多样性,形成体液免疫应答的多样性 [2抗体亲和力的成熟 BCR 初次结合抗原→产生低亲和力抗体 结合抗原形成抗原抗体复合 部分被吞噬细胞吞噬 部分被输送到FDC表面 停留在FDC表面的抗原抗体复合物中的抗原 结合高亲和力BCR的B细胞 形成MHCI类分子-Ag肽 递呈

增殖和表达 MHC 分子中起重要作用。 [2] TH2 细胞释放的 IL-4、IL-5、IL-6、IL-10、IL-13 在辅助 B 细胞激活、增殖和产生抗体中起作用。 见图 体内 T、B 细胞的直接接触主要靠 APC，特别是树突状细胞， 在捕获抗原后可迁移到局部淋巴结的 T 细胞依赖区。 在不断循环中的一些有相应识别受体的 T 细胞就可停留下来 接受 APC 递呈的 MHC-抗原肽而激活。 同时在穿越 HEV 和 T 细胞依赖区的 B 细胞，大多数进入 B 细胞依赖区定居，其中仅少数具有相应特异性 BCR 的 B 细胞就 被 APC 吸引，在活化 T 细胞的辅助下，B 细胞被激活。 （四）活化的 B 细胞增殖、分化过程 B 细胞在 TH 细胞释放的细胞因子作用下被激活，活化 B 细胞一部分转化为浆细胞产生抗体，一部分进入原始淋巴滤泡形 成生发中心（一周左右）。 见图 在生发中心内，B 细胞继续分化发育产生 1.体细胞高频突变和 Ig 亲和力的成熟 [1] .体细胞高频突变 在抗原诱导下 IgV 区基因的体细胞高频突变发生在生发中心 母细胞中。这种体细胞高频点突变，即可导致 IgV 区基因重排的 多样性，形成体液免疫应答的多样性。 [2]抗体亲和力的成熟 BCR 初次结合抗原 产生低亲和力抗体 结合抗原形成抗原抗体复合物 一部分被吞噬细胞吞噬 一部分被输送到 FDC 表面 停留在 FDC 表面的抗原抗体复合物中的抗原 结合高亲和力 BCR 的 B 细胞 形成 MHCⅠ类分子-Ag 肽 递呈