沈阳药科大学：《药物化学》课程教学资源（实验指导）实验三 水杨酰苯胺（Salicylanilide）的合成

实验三水杨酰苯胺( Salicylanilide)的合成 目的要求 1.了解对药物结构的修饰方法。 2.掌握酚酯化和酰胺化的反应原理。 二、实验原理 水杨酰苯胺为水杨酸类解热镇痛药,用于发热、头痛、神经痛、关节痛及活 动性风湿症,作用较阿司匹林强,副作用小。水杨酰苯胺化学名为邻羟基苯甲酰 苯胺,化学结构式为 CONH 水杨酰苯胺为白色结晶性粉末,几乎无臭,微溶于冷水,略溶于乙醚、氯仿、 丙二醇,易溶于碱性溶液。mp.135.8-136.2℃。 合成路线如下 COOH OH COO NH, CONH Coo) 三、实验方法 (一)水杨酸苯酯的制备 在干燥的100mL三颈瓶中安装搅拌器、温度计和球形冷凝器,依次加入苯 酚5g,水杨酸7g,油浴加热使熔融,控制油浴温度在140±2℃之间,通过滴 液漏斗缓缓加入三氯化磷2mL此时有氯化氢气体产生。在冷凝器上端接一排气 管,尾管甩进水槽中,三氯化磷加毕,维持油浴温度在140±2℃之间,反应2h, 趁热搅拌下倾入50nL水(50℃)中,于冰水浴中不断搅拌,直至固化,过滤、 水洗,得粗品

实验三 水杨酰苯胺（Salicylanilide）的合成 一、目的要求 1. 了解对药物结构的修饰方法。 2. 掌握酚酯化和酰胺化的反应原理。 二、实验原理 水杨酰苯胺为水杨酸类解热镇痛药，用于发热、头痛、神经痛、关节痛及活 动性风湿症，作用较阿司匹林强，副作用小。水杨酰苯胺化学名为邻羟基苯甲酰 苯胺，化学结构式为： CONH OH 水杨酰苯胺为白色结晶性粉末，几乎无臭，微溶于冷水，略溶于乙醚、氯仿、 丙二醇，易溶于碱性溶液。mp.135.8~136.2℃。 合成路线如下： OH COO NH2 + OH COOH OH OH COO + PCl3 CONH OH 三、实验方法 （一）水杨酸苯酯的制备 在干燥的 100 mL 三颈瓶中安装搅拌器、温度计和球形冷凝器，依次加入苯 酚 5 g，水杨酸 7 g，油浴加热使熔融，控制油浴温度在 140±2℃之间，通过滴 液漏斗缓缓加入三氯化磷 2 mL 此时有氯化氢气体产生。在冷凝器上端接一排气 管，尾管甩进水槽中，三氯化磷加毕，维持油浴温度在 140±2℃之间，反应 2 h， 趁热搅拌下倾入 50 mL 水（50℃）中，于冰水浴中不断搅拌，直至固化，过滤、 水洗，得粗品

(二)水杨酰苯胺的制备 将上步制得的水杨酸苯酯,投入25mL圆底烧瓶,油浴加热至120℃,使熔 融,不时摇动圆底烧瓶,并在此温度维持5mi左右,然后按1g水杨酸苯酯加 045mL苯胺的比例,加入苯胺,安装回流冷凝器,加热至160±5℃,反应2h, 温度稍降后,趁热倾入30mL85%乙醇中,置冰水浴中搅拌,直至结晶析出, 过滤,用85%乙醇洗两次,干燥,得粗品 (三)精制 取粗品,投入附有回流冷凝器的圆底烧瓶中,加4倍量的(W/V)的95%乙 醇,在60℃水浴中,使之溶解,加少量活性碳及EDIA脱色10min,趁热过滤, 冷却、过滤。用少量乙醇洗两次(母液回收)。干燥得本品。测熔点,计算收率。 (四)结构确证 1.红外吸收光谱法、标准物TLC对照法。 2.核磁共振光谱法。 注释 1.本实验采用先合成水杨酸苯酯,然后再将苯胺酰化,而不是直接用水杨 酸酰化。这是因为,氨基中的氮原子的亲核能力较羟基的氧原子强,一般可用羧 酸或羧酸酯为酰化剂,而酯基中则以苯酯最活泼,且避免了羧酸与氨基物成盐的 问题,因此羧酸酯类作为酰化剂常被应用 2.产品精制需加少量EDIA,因为酚羟基易受金属离子催化氧化,使产品带 有颜色。加入EDTA的目的是络合掉金属离子,防止产品氧化着色 思考题: 1.水杨酰苯胺的合成,可否用水杨酸直接酯化? 2.产品精制时,为什么要在60℃使之溶解?脱色时为什么要加入少量 EDTA?

（二）水杨酰苯胺的制备 将上步制得的水杨酸苯酯，投入 25 mL 圆底烧瓶，油浴加热至 120℃，使熔 融，不时摇动圆底烧瓶，并在此温度维持 5 min 左右，然后按 1 g 水杨酸苯酯加 0.45 mL 苯胺的比例，加入苯胺，安装回流冷凝器，加热至 160±5℃，反应 2 h， 温度稍降后，趁热倾入 30 mL 85% 乙醇中，置冰水浴中搅拌，直至结晶析出， 过滤，用 85% 乙醇洗两次，干燥，得粗品。 （三）精制 取粗品，投入附有回流冷凝器的圆底烧瓶中，加 4 倍量的（W / V）的 95% 乙 醇，在 60℃水浴中，使之溶解，加少量活性碳及 EDTA 脱色 10 min，趁热过滤， 冷却、过滤。用少量乙醇洗两次（母液回收）。干燥得本品。测熔点，计算收率。 （四）结构确证 1. 红外吸收光谱法、标准物 TLC 对照法。 2. 核磁共振光谱法。 注释： 1. 本实验采用先合成水杨酸苯酯，然后再将苯胺酰化，而不是直接用水杨 酸酰化。这是因为，氨基中的氮原子的亲核能力较羟基的氧原子强，一般可用羧 酸或羧酸酯为酰化剂，而酯基中则以苯酯最活泼，且避免了羧酸与氨基物成盐的 问题，因此羧酸酯类作为酰化剂常被应用。 2. 产品精制需加少量 EDTA，因为酚羟基易受金属离子催化氧化，使产品带 有颜色。加入 EDTA 的目的是络合掉金属离子，防止产品氧化着色。 思考题： 1. 水杨酰苯胺的合成，可否用水杨酸直接酯化？ 2. 产品精制时，为什么要在 60℃使之溶解？脱色时为什么要加入少量 EDTA？