复旦大学上海医学院：《医学遗传学 Medical Genetics》课程教学资源_锲而不舍的Prusiner

第六章锲而不舍的 Prusiner 疾病是一个发展过程,疾病谱也是在不断变化的。20世纪80年代,科学家在人们早 已熟知的包括细菌、病毒、真菌和寄生虫在内的人类疾病谱中,又增添了一种全新类型的 病原体——朊蛋白(pion)。1997年,发现朊蛋白的美国学者 Prusiner独享了该年度的诺 贝尔生理学医学奖。这是自1987年以来10年间的第一次,也是40多年来第6位单独获奖 者。诺贝尔奖委员会在发表的授奖辞中说:“ Prusiner在已知的包括细菌、病毒、真菌和寄 生虫在内的传染性因子名单上又加进了朊蛋白 1968年, Prusiner在宾夕法尼亚大学获得医学博士学位后,曾在美国国立卫生研究院 (NIH)心肺研究所做博士后研究。1972年,当他还是一名青年住院医生的时候,曾眼睁 睁地目睹一位60岁的女患者痛苦地死于 Creutzfeldt- Jacob病引起的痴呆症。这种病起病缓 慢,开始时岀现记忆力减退及头痛,以后迅速表现为计算、理解、判断力减退,精神衰退, 人格障碍,定向力障碍,最终变成完全痴呆,并有共济失调和四肢肌肉的震颤抽搐。因此 Prusiner当时称此病为“罕见的痉挛性假性硬化症”。他深入研究证实,这种疾病为脑皮质 纹状体变性引起,导致神经细胞变性为海绵样物质,此病因而又称为亚急性海绵状脑病。 以后又发现了一类中青年人多发的 Creutzfeldt- Jacob病,被认为是吃了疯牛病牛肉引起的。 Prusiner认为,中枢神经系统是医学中最后一块伟大的堡垒。为了彻底阐明 Creutzfeldt-- Jacob 病的病因,并寻找到有效的治疗方法,他开始査阅大量与该病有关的文献资料,踏上了 条探索该病传染因子的漫长历程。 1974年, Prusiner在医学院建立了一个神经病学基础实验室。他通过实验,将 creutzfeldt- Jacob病患者的脑组织接种于黑猩猩,经过一年多的潜伏期,黑猩猩终于发病, 并在2年后病死,尸解发现其脑部病理改变与人相似。 Creutzfeldt-- Jacob病的传染因子究竟 是什么呢?这个问题一直萦绕在 Prusiner的脑海之中 后来真正导致 Prusiner发现朊蛋白的,是因为改用了羊瘙痒病作为研究对象而取得突 破的。他在研究中发现,羊瘙痒病的致病因子是一种既不同于普通病毒,也不同于“类病 毒”的特殊病原体,具有许多独特之处。 Prusiner的研究工作是从分离羊瘙痒病的病原体 开始的,一切凭着观察和试验,通过终点滴定法来探索使正常羊得病的最适稀释度。 Prusiner 改进了滴定法,只需要检测4只动物60天时间就可以达到过去60只动物花费1年时间的 效果。同时,他采用分离技术而使样品的富集浓度提高了30倍。后来又发现仓鼠大脑的病 原体浓度比小鼠脾脏高出了100倍,这一重大转折使病原提取物中加入蛋白酶、氨基酸化 学修饰剂、蛋白质变性剂、核苷酸修饰剂和核酸变性剂等物质,进一步发现这种病原体只 对蛋白质变性剂等敏感,而对核酸变性剂等有耐受力,从而证明该病原体是一种分子质量 为27000-30000的蛋白质因子,无核酸成分,具有传染性。根据大量的实验结果, Prusiner 大胆地提出,人类的 Creutzfeldt- Jacob病病毒与羊瘙痒病类似,同属于海绵状脑病,是同 种病原体所致。这种病原体是蛋白质。为了把它与细菌、病毒、真菌及其他已知病原体 区别开来,他将这种蛋白质致病因子定名为 prion 朊蛋白的发现不仅具有重要的理论价值和实践意义,而且这个发现的过程本身还给我 们以不少启迪。首先,科学工作者要有不迷信权威,不拘泥于现有理论的条条框框,敢于 批判,勇于创新的精神。正如 Prusiner自己指出的:20世纪创立的生物遗传学理论确实是

1 第六章 锲而不舍的 Prusiner 疾病是一个发展过程，疾病谱也是在不断变化的。20 世纪 80 年代，科学家在人们早 已熟知的包括细菌、病毒、真菌和寄生虫在内的人类疾病谱中，又增添了一种全新类型的 病原体——朊蛋白（prion）。1997 年，发现朊蛋白的美国学者 Prusiner 独享了该年度的诺 贝尔生理学医学奖。这是自 1987 年以来 10 年间的第一次，也是 40 多年来第 6 位单独获奖 者。诺贝尔奖委员会在发表的授奖辞中说：“Prusiner 在已知的包括细菌、病毒、真菌和寄 生虫在内的传染性因子名单上又加进了朊蛋白。” 1968 年，Prusiner 在宾夕法尼亚大学获得医学博士学位后，曾在美国国立卫生研究院 （NIH）心肺研究所做博士后研究。1972 年，当他还是一名青年住院医生的时候，曾眼睁 睁地目睹一位 60 岁的女患者痛苦地死于 Creutzfeldt-Jacob 病引起的痴呆症。这种病起病缓 慢，开始时出现记忆力减退及头痛，以后迅速表现为计算、理解、判断力减退，精神衰退， 人格障碍，定向力障碍，最终变成完全痴呆，并有共济失调和四肢肌肉的震颤抽搐。因此， Prusiner 当时称此病为“罕见的痉挛性假性硬化症”。他深入研究证实，这种疾病为脑皮质 -纹状体变性引起，导致神经细胞变性为海绵样物质，此病因而又称为亚急性海绵状脑病。 以后又发现了一类中青年人多发的 Creutzfeldt-Jacob 病，被认为是吃了疯牛病牛肉引起的。 Prusiner 认为，中枢神经系统是医学中最后一块伟大的堡垒。为了彻底阐明 Creutzfeldt-Jacob 病的病因，并寻找到有效的治疗方法，他开始查阅大量与该病有关的文献资料，踏上了一 条探索该病传染因子的漫长历程。 1974 年，Prusiner 在医学院建立了一个神经病学基础实验室。他通过实验，将 Creutzfeldt-Jacob 病患者的脑组织接种于黑猩猩，经过一年多的潜伏期，黑猩猩终于发病， 并在 2 年后病死，尸解发现其脑部病理改变与人相似。Creutzfeldt-Jacob 病的传染因子究竟 是什么呢？这个问题一直萦绕在 Prusiner 的脑海之中。 后来真正导致 Prusiner 发现朊蛋白的，是因为改用了羊瘙痒病作为研究对象而取得突 破的。他在研究中发现，羊瘙痒病的致病因子是一种既不同于普通病毒，也不同于“类病 毒”的特殊病原体，具有许多独特之处。Prusiner 的研究工作是从分离羊瘙痒病的病原体 开始的，一切凭着观察和试验，通过终点滴定法来探索使正常羊得病的最适稀释度。Prusiner 改进了滴定法，只需要检测 4 只动物 60 天时间就可以达到过去 60 只动物花费 1 年时间的 效果。同时，他采用分离技术而使样品的富集浓度提高了 30 倍。后来又发现仓鼠大脑的病 原体浓度比小鼠脾脏高出了 100 倍，这一重大转折使病原提取物中加入蛋白酶、氨基酸化 学修饰剂、蛋白质变性剂、核苷酸修饰剂和核酸变性剂等物质，进一步发现这种病原体只 对蛋白质变性剂等敏感，而对核酸变性剂等有耐受力，从而证明该病原体是一种分子质量 为 27000-30000 的蛋白质因子，无核酸成分，具有传染性。根据大量的实验结果，Prusiner 大胆地提出，人类的 Creutzfeldt-Jacob 病病毒与羊瘙痒病类似，同属于海绵状脑病，是同 一种病原体所致。这种病原体是蛋白质。为了把它与细菌、病毒、真菌及其他已知病原体 区别开来，他将这种蛋白质致病因子定名为 prion。 朊蛋白的发现不仅具有重要的理论价值和实践意义，而且这个发现的过程本身还给我 们以不少启迪。首先，科学工作者要有不迷信权威，不拘泥于现有理论的条条框框，敢于 批判，勇于创新的精神。正如 Prusiner 自己指出的：20 世纪创立的生物遗传学理论确实是

伟大的,但也绝非“顶峰”,必将得到发展和完善。其次,科学工作者要有持之以恒、矢志 不渝的精神,要有坚持真理、在学术上不怕成为少数者的科学精神。对探索性的课题,特 别是前景估量不明的课题,多数人还是不敢或不愿问津。只有那些不为功利主义所束缚, 有着为科学而献身的精神的人,才能不避艰险、不顾后果地去顽强拼搏。 Prusiner着手从 事朊蛋白课题的研究,是在他还当住院医生时收治的一位 Creutzfeldt- Jacob病患者死亡后 起步的。在以后长达20多年的漫长岁月中,他始终坚持不懈,苦苦追求。正当周围同行因 时找不到羊瘙痒病病原体而纷纷放弃,改换研究方向,甚至著名的《 Lancet》杂志编委 也认为研究这种病原体分子结构没有多大意义的时候, Prusiner并没有气馁,他不但写信 驳斥这种观点,而且以更加刻苦的劲头努力去证明病原体的分子结构,终于把自己的研究 工作推上了诺贝尔奖的高峰。再次,科学工作者的成功,除了采用正确的方法、付出艰辛 的劳动外,还要有一定的机遇。 Prusiner独享了1997年的诺贝尔生理学医学奖,并且在较 短的时间内看到了结果,的确与恰巧碰到英国及欧洲流行疯牛病的机遇有关。但是,正如 伟大的微生物学家 Louis pasteur所说:“机遇只偏爱那些有准备的头脑。” Prusiner自1979 年起,在不到20年的时间里发表了有关朊蛋白方面的论文240余篇,可以想象他为此付出 的辛勤劳动。如果没有他多年来锲而不舍的追求,自然就不会有今日的成功和荣誉 (张咸宁左伋)

2 伟大的，但也绝非“顶峰”，必将得到发展和完善。其次，科学工作者要有持之以恒、矢志 不渝的精神，要有坚持真理、在学术上不怕成为少数者的科学精神。对探索性的课题，特 别是前景估量不明的课题，多数人还是不敢或不愿问津。只有那些不为功利主义所束缚， 有着为科学而献身的精神的人，才能不避艰险、不顾后果地去顽强拼搏。Prusiner 着手从 事朊蛋白课题的研究，是在他还当住院医生时收治的一位 Creutzfeldt-Jacob 病患者死亡后 起步的。在以后长达 20 多年的漫长岁月中，他始终坚持不懈，苦苦追求。正当周围同行因 一时找不到羊瘙痒病病原体而纷纷放弃，改换研究方向，甚至著名的《Lancet》杂志编委 也认为研究这种病原体分子结构没有多大意义的时候，Prusiner 并没有气馁，他不但写信 驳斥这种观点，而且以更加刻苦的劲头努力去证明病原体的分子结构，终于把自己的研究 工作推上了诺贝尔奖的高峰。再次，科学工作者的成功，除了采用正确的方法、付出艰辛 的劳动外，还要有一定的机遇。Prusiner 独享了 1997 年的诺贝尔生理学医学奖，并且在较 短的时间内看到了结果，的确与恰巧碰到英国及欧洲流行疯牛病的机遇有关。但是，正如 伟大的微生物学家 Louis Pasteur 所说：“机遇只偏爱那些有准备的头脑。”Prusiner 自 1979 年起，在不到 20 年的时间里发表了有关朊蛋白方面的论文 240 余篇，可以想象他为此付出 的辛勤劳动。如果没有他多年来锲而不舍的追求，自然就不会有今日的成功和荣誉。 （张咸宁 左 伋）