南京大学：《现代有机合成》课程教学资源（课件讲义）03 Retrosynthesis Part A

窗 合成设计的工作流程 现代有机合成I(B3) 姚祝军 amab 共腰科 士反合成分析 山化学反应 ,键裂转化Transform、逆合成子(Retron时 Corey &Cheng.The Logic of Chemical Synthesis19 Carbo Diels-Alder Transform 练习 d5-df-gf 0 CCK 0 6cp

1 姚祝军 南京大学化学化工学院 Email: yaoz@nju.edu.cn 2016年5月 现代有机合成 II (B3) 南京大学化学化工学院 2015级研究生课程 © 2016 YZJ@NJU 2 合成设计的工作流程 目标分子 TM 原料二 SM2 原料一 SM1 原料三 SM3 选择和优化 工作特色的展示 其他原料 SMx . 反合成 化学转化 TM: Target molecule SM: Starting material © 2016 YZJ@NJU 3 反合成分析  Retrosynthetic analysis is a problem-solving technique for transforming the structure of a synthetic target (TGT) molecule to a sequence of progressively simpler structures along a pathway which ultimately leads to simple or commercially available starting materials for a chemical synthesis.  The transformation of a molecule to a synthetic precursor is accomplished by application of a transform, the exact reverse of a synthetic reaction, to a target structure. Corey & Cheng, The Logic of Chemical Synthesis, 1989. © 2016 YZJ@NJU 1. 化学反应  化学反应类型(机理)及反应前后的基本骨架变 化特点是反合成分析的操作依据。  Diels-Alder Reaction  Mannich Reaction  Aldol condensation  Michael addition  etc.  键裂转化(Transforms)、逆合成子(Retrons) © 2016 YZJ@NJU 5 Carbo Diels-Alder Transform Stereoselectivity © 2016 YZJ@NJU 6 练习 N MeO2C O Ph N CO2Me O Ph H H S S I I HS HS MeO2C CO2Me N N

Common transforms(1) 又+w m+ C 。流n o.o 2.目标结构中的官能团特点 来宫能细保作 。官能团转接(FGD 。官能团移位(GT ,重排(Rearrangement) ,常用手段白话与 : 官能团转化G 官能团迁移G四 Functional Grou Transposition (FGT) 5s5雪a→0 r以是r→ 2

2 © 2016 YZJ@NJU 7 Common transforms (1) © 2016 YZJ@NJU 8 Common transforms (2) © 2016 YZJ@NJU 9 2. 目标结构中的官能团特点  小幅度变动目标分子结构，配合反合成分析， 达到简化目标分子合成的目的。  前提：有此需要  常用手段包括：  分子骨架：连接与重排  官能团：相互转化  立体化学：翻转或转移 © 2016 YZJ@NJU 10 官能团操作  官能团转换（FGI)  官能团移位（FGT)  重排（Rearrangement)  官能团添加（FGA)  官能团消除（FGR) © 2016 YZJ@NJU 11 官能团转化 (FGI) Functional Group Interchange (FGI) © 2016 YZJ@NJU 12 官能团迁移 (FGT) Functional Group Transposition (FGT)

结构重排(Rearrangement时 官能团添加GA Functional Group Addition (FGA) C→& ○" 安 c6o→69 =0 PGA:examples PGA:eampies y些-6 大s力-0-6 0力 高能团移除pe FGR(cont.) 0"0 人 中 C 3

3 © 2016 YZJ@NJU 13 结构重排 (Rearrangement) © 2016 YZJ@NJU 14 官能团添加 (FGA) Functional Group Addition (FGA) © 2016 YZJ@NJU 15 FGA: examples © 2016 YZJ@NJU 16 FGA: examples © 2016 YZJ@NJU 17 官能团移除 Functional Group Removal (FGR) © 2016 YZJ@NJU 18 FGR (cont.) TGT Retron Transform Precursor(s) H Et Me OH OH Allylic Oxidation by SeO2 H Et Me Me R OH O H H C OH O H Sharpless Epoxidation with (R,R)-(+)-DET R OH H H R' R H CO2Me C R H CO2Me cis-Addition of R'2CuMet to C///C R CO2Me OH Me OH HO OH Me cis-Hydroxylation of C=C N OH n-BuOH N OH OH Barton Functionaliztion OH n-Bu

FGR Retrosynthetic Protocols 。1,2-官能团与烯烃 avage based on transformations 。基于结构因素的反合成分析 Structure-based considerations 。立体化学战略 G-al0ge20010.5393-5396 心 牛ot基于化学反应的键裂转化 Bond disconnection based on reasonable ·工作内容： chemical transformations :选取可最大限度 、雪键分析3引导整个反合成分析过程。 表利用Diels-Alder环加成的转化 ago的反合流 ds0→〔1 求人之人 于拉23爱健官的团 益器· 双在货深如 香的器机位男 Corey.E L:et al Am.Chem.Soc.1972.94.2549

4 © 2016 YZJ@NJU FGR  1,2-官能团与烯烃 19 Liu, G.-S.; Yao, Z.-J.; et al. Org. Lett. 2008, 10, 5393-5396. © 2016 YZJ@NJU 20 Retrosynthetic Protocols  键裂转化 Bond cleavage based on transformations  基于结构因素的反合成分析 Structure-based considerations  立体化学战略 Stereochemistry considerations  基于官能团的战略 Functionality Strategy 21 Protocol A: 基于化学反应的键裂转化 Bond disconnection based on reasonable chemical transformations © 2016 YZJ@NJU 22 断键分析(Bond disconnection)  反合成分析  最高原则：化繁为简；  工作要点：逐步推进；  最终目标：高效合成途径。  工作内容：  文献检索、分析考察、筛选；  选取可最大限度简化分子复杂性的最优方法；  逻辑分析、互相比较，确定最佳(步骤)先后次序。  实现手段：  断键分析引导整个反合成分析过程。 © 2016 YZJ@NJU 23 利用Diels-Alder环加成的转化 1. 2,3-键的双烯部分，5,6-键的 亲双烯部分是否存在(潜在的) 对称性？ 2. 双烯、亲双烯的电子因素是否 匹配(前线分子轨道理论) ？( 有利或不利) 3. 双烯和亲双烯存在非对称因素 时，相应的取代基就非常重要 (区域选择性)； 4. 双烯和亲双烯的取代基空间因素 、立体化学因素(有利和不利)，如 1,4、1,6、4,5、5,6； 5. 环系因素(有利和不利)，如连接、 并环、桥环； 6. 不利的不饱和因素，如3,4位芳香 性、含有杂原子Si、P。 易于建立2,3-双键官能团 © 2016 YZJ@NJU 24 Fumagillol的反合成 (1) Corey, E. J.; et al. J. Am. Chem. Soc., 1972, 94, 2549

Fumagillo的反合成(2) bogaminef的反合成 求人人→ 含从=人 放 cg.aEke:dL以0年.Om1g50,16 Intramolecular DA Unusal-ycaddition V? 人 ,Ang Li etam0emc2012.134.920-23 situ generated precursor n geerated diene TAw ↓ mon 长caaa光C“R am2tLa0mc2010,12169-16746 5

5 © 2016 YZJ@NJU 25 Fumagillol的反合成 (2)  Fumagillin is a complex biomolecule and used as an antimicrobial agent. It was isolated in 1949 from the microbial organism Aspergillus fumigatus. (F. R. Hanson, T. E. Elbe, J. Bacteriol. 1949, 58, 527.)  Fumagillin has been used in the treatment of microsporidiosis.  Fumagillin can block blood vessel formation by binding to an enzyme called methionine aminopeptidase 2. And for this reason, the compound, together with semisynthetic derivatives, are investigated as a angiogenesis inhibitor in the treatment of cancer. © 2016 YZJ@NJU 26 Ibogamine的反合成 Kuehne, Martin E.; Reider, Paul J. J. Org. Chem. 1985, 50, 1464. © 2016 YZJ@NJU Intramolecular DA  Ang Li, et al. J. Am. Chem. Soc. 2012, 134, 920−923 27 © 2016 YZJ@NJU Unusual [4+2]-cycloaddition 28  Key step: intramolecular [4+2] cycloaddition reaction, involving an o-quinone and an olefin. Nicolaou, K. C.; Tang, Y.; Wang, J. Angew. Chem. Int. Ed. 2009, 48, 3449–3453. © 2016 YZJ@NJU In situ generated precursor 29 K. C. Nicolaou* David L. F. Gray, J. AM. CHEM. SOC. 2004, 126, 607-612; K. C. Nicolaou,* David L. F. Gray, et al. J. AM. CHEM. SOC. 2004, 126, 613-627. © 2016 YZJ@NJU In situ generated diene 30 Yang, Z.; et al. J. Am. Chem. Soc., 2010, 132, 16745–16746

练习：Estrone 计算机辅助设计 以标示部分的Die5,Ade反应为关键步源，设计构环方式 影 : 现有常用的反应数据库： 表Veleranone的反合成 更排反应的利用 文 心- 阿弯中m价 hs巾scbysc →人0 ertheman ohnson,Proc NarL Amnd Scl,1970,67,1465. 对映选择性的考虑 Antibiotic Precursor ☆·广← D.A.ct alLAn Shc 198.110.2506-2526 6

6 © 2016 YZJ@NJU 31 练习：Estrone 以标示部分的Diels-Alder反应为关键步骤，设计构环方式 © 2016 YZJ@NJU 32 计算机辅助设计  基于文献报道的方法和已知反应知识(反应数据库) 的自动化设计(化学逻辑的合理性推理和分析)  优点：海量的文献依据、分析所有的可能途径。  缺点：创造性弱，新化学转化几乎不存在。有时候还会 张冠李戴，需人工判断增强其合理性。  始于1960年，现渐渐衰退。  技术性强、创新性弱  现有常用的反应数据库：  SciFinder (ACS_Chemical Abstract Service);  Reaxy (Elsevier_Beilstein X’fire) © 2016 YZJ@NJU 33 Veleranone的反合成 © 2016 YZJ@NJU 34 重排反应的利用 Wertheman & Johnson, Proc. Nat’l. Acad. Sci., 1970, 67, 1465. © 2016 YZJ@NJU 35 对映选择性的考虑 A dimer of [Ti(tartrate)(OR)2 ], the putative catalyst, was determined using X-ray structural determinations of model complexes. Finn, M. G.; Sharpless, K. B. J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 113-126 © 2016 YZJ@NJU 36 Antibiotic X-206 Precursor D. A. Evans, et al. J. Am. Chem. Soc. 1988, 110, 2506-2526 X √

反应机理的引导作用 练习 以常 ？始及合战影 9☒分 各种策略的综合运用 w=8→0 n.om →→0 kcs0,他4 凡→0A→2 nG5621043. mP"→名→"m 目标结构单元-原料类比法 Protocol B:基于目标结构的断裂分析 Substructure-based considerations 0 ↓剪切成合理的块状结

7 © 2016 YZJ@NJU 37 反应机理的引导作用 © 2016 YZJ@NJU 38 练习 © 2016 YZJ@NJU 39 各种策略的综合运用 © 2016 YZJ@NJU 40 练习 41 Protocol B：基于目标结构的断裂分析 Substructure-based considerations © 2016 YZJ@NJU 42 目标结构单元-原料类比法 剪切成合理的块状结构 Buspirone (trade name Buspar) is an anxiolytic psychoactive drug of the azapirone chemical class, and is primarily used to treat generalized anxiety disorder (GAD). Bristol-Myers Squibb (BMS) gained FDA approval of buspirone in 1986 for treatment of GAD. The patent on Buspar by Bristol-Myers Squibb expired in 2001, and buspirone is available as a generic. Wu, Y. H.; Rayburn, J. W.; Allen, L. E.; Ferguson, H. C.; Kissel, J. W. J. Med. Chem. 1972, 15, 477

利用同系同源化学物质 利用结构相近的已知原料 00=2-5 G51阁L4 Synthesis of tamiflu(达菲) 华立体化学言能团与环系的类性 7 光学纯原料的合理利用1：糖 光学纯原料的合理利用2：氨基酸、羟基酸 Corex E:et al Tetrehedron,7.2199 Ct Ar.Chem Soc.190之.616 8

8 © 2016 YZJ@NJU 43 利用同系同源化学物质 首次合成所采用的路线。  缺点：由于官能团的缺失， 使用了多达30多步的转化。 Fieser, et al. Steroids, pp 645-659 (1959). Phil Baran, et al. J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 7241. © 2016 YZJ@NJU 44 利用结构相近的已知原料 © 2016 YZJ@NJU Synthesis of tamiflu (达菲) 45 Magano, J. Chem. Rev. 2009, 109, 4398-4438. © 2016 YZJ@NJU 46 立体化学、官能团与环系的类似性 Corey, E. J.; et al. J. Am. Chem. Soc., 1965, 87, 5728-5733. Corey, E. J.; et al. J. Am. Chem. Soc., 1979, 101, 5841-5843. © 2016 YZJ@NJU 47 光学纯原料的合理利用1：糖  Hanessian, Total Synthesis of Natural Products: The Chiron Approach. 1983. © 2016 YZJ@NJU 48 光学纯原料的合理利用2：氨基酸、羟基酸 Corey, E. J.; et al. Tetrahedron Lett. 1986, 27, 2199. Wentrup, C.; et al. J. Am. Chem. Soc. 1980, 102, 6161

。部分相似结构的适当转化 的环系健，如情性芳环。 c一 、桥环等转化为环形式 化学应步 比式的合成蹄线 。少反应活性带来的 方向和区化学选择性 上某些环系键的定义 集山聊块型的环系单元 e:exendo; 吃，及 Wang.S.et al Med Chem 006.343 (2)优先断裂中心位置 复杂多环结构中的相邻环外键 备轻然香费破务是程餐然程运中 ,可以采用单键所裂成多键断裂。 00 O WangS.ot al/Med chem 2006.4 9

9 © 2016 YZJ@NJU 49 部分相似结构的适当转化 © 2016 YZJ@NJU 50 环系操作  常用的经验性操作：  保留：不易断裂的环系键，如惰性芳环；  断裂：非环系键；  破坏：将螺、并、桥环等转化为非环形式。  指导原则，有利于:  简化反合成分析  发现最佳途径，特别短或汇聚式的合成路线  优化关键的化学反应步骤  有效控制立体化学、控制方向和区域化学选择性  减少反应活性带来的难题 © 2016 YZJ@NJU 51 某些环系键的定义 f: fusion; e: exendo; oe: offexendo; x: exo to each of two rings. x e e e e e e e e f oe oe oe oe e e e e Directly Joined Spiro Fused Bridged © 2016 YZJ@NJU 52 (1) 砌块型的环系单元  不宜断裂(保留)：烷基、芳烷基、芳基及其它砌块型的官能团  整体切下：芳基、杂环芳基、环烷基等砌块型的环系，同时需考 虑相应的合成子来源； Wang, S., et al. J. Med. Chem. 2006, 49, 3432. © 2016 YZJ@NJU 53 (2) 优先断裂中心位置  中心地带的键裂常产生两个结构大小(结构复杂程度)相似 的片段，有利于提升执行阶段汇聚式合成的效率。  可以采用单键断裂或多键断裂。 Wang, S., et al. J. Med. Chem. 2006, 49, 3432. © 2016 YZJ@NJU 54 复杂多环结构中的相邻环外键  多环体系中相邻的环外键，特别是处于中心(近中心) 位置的情况，可以作为策略性断裂的选择

装多健斯裂 Example:Carpanone ”举器粉兴 co 股用对 阳0的 nan.et al J.Am Chem Soc.1971,93,6696. Synthesis of camptothecin 厂方能。 ↓sod 学宫 gar the mec of the above key step Zhow HB:etal Or Lett 2007.,2003 Small ring treatment Symthesis of(salvleucalin 蓄器 久器 →“→ 异器= .fg.- den foc 2011.111 74-TN 10

10 © 2016 YZJ@NJU 55 多键断裂  在并环、稠环、螺环等多环化合物中，优先选择一对处 于中心环系位置的化学键进行多键断裂-同时破裂两 个环，提高合成效率。 © 2016 YZJ@NJU 56 Example: Carpanone Chapman, et al. J. Am. Chem. Soc. 1971, 93, 6696. © 2016 YZJ@NJU Synthesis of camptothecin 57 Zhou, HB; et al. Org. Lett. 2007, 9, 2003. Q: What’s the mechanisms of the above key step? © 2016 YZJ@NJU 58 小环处理  优先考虑所有并环方式存在的三元环的[2+1]断裂和四 元环的[2+2]断裂。 Frontier, A. J.; et al. J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 498. © 2016 YZJ@NJU Small ring treatment 59 Sarah E. Reisman; et al. J. Am. Chem. Soc. 2011, 133, 774–776 © 2016 YZJ@NJU Synthesis of (+)-salvileucalin B 60 Sarah E. Reisman; et al. J. Am. Chem. Soc. 2011, 133, 774–776