《高等药物化学》课程教学资源（PPT课件讲稿）第14章 降血脂药物（Antihyperlipidemic Agents）

降血脂药物( Antihyperlipidemic Agents) 彐第一节前言 彐第二节 HMG COA还原酶抑制剂 第三节纤维酸衍生物 彐第四节其它降血脂药物

降血脂药物(Antihyperlipidemic Agents) 第一节 前言 第二节 HMG CoA还原酶抑制剂 第三节 纤维酸衍生物 第四节 其它降血脂药物

高血脂症 ■指血液中胆固醇或甘油三酯增加,或脂 蛋白增加 高血脂症的分类 ■高胆固醇血症GcoA(羟甲基戊二酰辅酶A) 还原酶抑制剂类药物 ■高甘油三酯血症纤维酸衍生物类药物 彐混合型高血脂症

高血脂症 指血液中胆固醇或甘油三酯增加，或脂 蛋白增加 高血脂症的分类 高胆固醇血症 HMG CoA(羟甲基戊二酰辅酶A) 还原酶抑制剂类药物 高甘油三酯血症 纤维酸衍生物类药物 混合型高血脂症

药物发现及临床药物 1976年美伐他汀 mevastatin 洛伐他汀( lovastatin) 1989年 辛伐他汀( simvastatin) 青霉菌( Penicillium citricum培养液 抑制 HMG COA还原酶 土曲霉菌( Aspergillus terreus)培养液普伐他汀 药效比洛伐他汀增强一倍 降低狗和猕猴的血浆胆固醇水平 1987年,第一个上市药物 (pravastatin sodium) 狗试验中引起肠形态学停止临床剂量2080mg 自营诺卡菌( Nocardia autotrophic养液剂量2080mg 剂量:2040mg HO Ca H CH, CH3 氟伐他汀 西立伐他汀钠( Cerivastatin sodium 阿伐他汀 (atorvastatin calcium) 瑞舒伐他汀 匹伐他汀 剂量:0.20.8mg osuvastatin calcium) 剂量20-8mg与吉非齐合用发生橄纹肌溶解症量:1080mg (pitavastatin calcium) 剂量:1080 2001年8月,被撤销 剂量 1-2mg

药物发现及临床药物 H CH3 H3 C O O O HO O H3 C CH3 H CH3 H3 C O O HO O O H3 C H H3 C CH3 CH3 HO O O H3 C CH3 O O HO OH Na + H CH3 O O HO O O H3C CH3 N F O N H CH3 CH3 O O OH HO O O OH HO N N F CH3 CH3 N CH3 S O O H3 C N O O HO OH F Ca 2+ Ca 2+ Ca 2+ Na + N F O N H CH3 CH3 O O OH HO Ca 2+ N CH3 CH3 O O OH F HO (lovastatin) 辛 伐他 汀 (simvastatin) 普 伐他 汀 R R R R R R 1976年 美 伐他 汀 (mevastatin) 青 霉菌 (Penicillium citricum)培 养 液 抑 制 HMG CoA 还 原 酶 降 低狗 和 猕 猴 的 血浆 胆固 醇 水 平 狗 试 验 中 引 起 肠 形 态 学 ,停止临 床 土曲 霉菌 (Aspergillus terreus)培 养 液 1987年 , 第 一 个上 市 药 物 1989年 , 药 效 比 洛 伐他 汀 增 强 一 倍 2 2 2 (atorvastatin calcium) (rosuvastatin calcium) (pitavastatin calcium) R R S R S R (fluvastatin sodium) R S (pravastatin sodium) 氟伐他 汀 阿 伐他 汀 瑞 舒 伐 他 汀 匹 伐他 汀 剂 量 :20-80mg 剂 量 :20-80mg 剂 量 :20-40mg 剂 量 :20-80mg 剂 量 :10-80mg 剂 量 :10-80mg 剂 量 :1-2mg 自 营 诺 卡菌 (Nocardia autotrophica)培 养 液 洛 伐他 汀 2 西立 伐他 汀 钠(Cerivastatin sodium) 剂 量 :0.2-0.8mg 与 吉 非贝齐 合用 发生 横纹 肌溶 解 症 2001年 8月 ，被撤 销

作用机制 O HC OH O OHOH O CoA、 母环 OH 碳链 OM HMG COA HMG COA还原酶抑制剂 彐酶的竞争性抑制剂 彐抑制了内源性胆固醇的合成 彐刺激LDL受体将血液中的LDL转运到肝脏中,降 低血清LDL含量

作用机制 酶的竞争性抑制剂 抑制了内源性胆固醇的合成 刺激LDL受体将血液中的LDL转运到肝脏中，降 低血清LDL含量 OH H C O 3 OH S CoA O OM OH OH O 碳 链 母环 HMG CoA HMG CoA 还原酶抑制剂

构效关系 O HC OH O OH OH O COA-S 母环 OH 碳链 OM HMG COA statins 母环 碳链 侧链

构效关系 OH H C O 3 OH S CoA O OM OH OH O 碳 链 母环 HMG CoA statins 母环 碳链 侧链

侧链的结构改造 OH OH OH 母环 COOM 碳链5321 母环 碳链OO 彐3,5-二羟基戊酸或其内酯基是药效团,手性碳原子 绝对构型需与洛伐他汀的构型一致,手性碳原子立 体构型(3R5S)和(3R,5R) 彐氟伐他汀为反式异构体,(3R,55)型有药理活性, (3S5R)无药理活性 彐开环形式的活性比内酯好

侧链的结构改造 3,5-二羟基戊酸或其内酯基是药效团，手性碳原子 绝对构型需与洛伐他汀的构型一致，手性碳原子立 体构型 (3R,5S)和(3R,5R) 氟伐他汀为反式异构体，(3R,5S)型有药理活性， (3S,5R)无药理活性 开环形式的活性比内酯好 OH OH COOM O O OH 碳 链 母环 碳 链 母环 1 2 3 4 5

药物发现及临床药物 1976年美伐他汀 mevastatin 洛伐他汀( lovastatin) 1989年 辛伐他汀( simvastatin) 青霉菌( Penicillium citricum培养液 抑制 HMG COA还原酶 土曲霉菌( Aspergillus terreus)培养液普伐他汀 药效比洛伐他汀增强一倍 降低狗和猕猴的血浆胆固醇水平 1987年,第一个上市药物 (pravastatin sodium) 狗试验中引起肠形态学停止临床剂量2080mg 自营诺卡菌( Nocardia autotrophic养液剂量2080mg 剂量:2040mg HO Ca H CH, CH3 氟伐他汀 西立伐他汀钠( Cerivastatin sodium 阿伐他汀 (atorvastatin calcium) 瑞舒伐他汀 匹伐他汀 剂量:0.20.8mg osuvastatin calcium) 剂量20-8mg与吉非齐合用发生橄纹肌溶解症量:1080mg (pitavastatin calcium) 剂量:1080 2001年8月,被撤销 剂量 1-2mg

药物发现及临床药物 H CH3 H3 C O O O HO O H3 C CH3 H CH3 H3 C O O HO O O H3 C H H3 C CH3 CH3 HO O O H3 C CH3 O O HO OH Na + H CH3 O O HO O O H3C CH3 N F O N H CH3 CH3 O O OH HO O O OH HO N N F CH3 CH3 N CH3 S O O H3 C N O O HO OH F Ca 2+ Ca 2+ Ca 2+ Na + N F O N H CH3 CH3 O O OH HO Ca 2+ N CH3 CH3 O O OH F HO (lovastatin) 辛 伐他 汀 (simvastatin) 普 伐他 汀 R R R R R R 1976年 美 伐他 汀 (mevastatin) 青 霉菌 (Penicillium citricum)培 养 液 抑 制 HMG CoA 还 原 酶 降 低狗 和 猕 猴 的 血浆 胆固 醇 水 平 狗 试 验 中 引 起 肠 形 态 学 ,停止临 床 土曲 霉菌 (Aspergillus terreus)培 养 液 1987年 , 第 一 个上 市 药 物 1989年 , 药 效 比 洛 伐他 汀 增 强 一 倍 2 2 2 (atorvastatin calcium) (rosuvastatin calcium) (pitavastatin calcium) R R S R S R (fluvastatin sodium) R S (pravastatin sodium) 氟伐他 汀 阿 伐他 汀 瑞 舒 伐 他 汀 匹 伐他 汀 剂 量 :20-80mg 剂 量 :20-80mg 剂 量 :20-40mg 剂 量 :20-80mg 剂 量 :10-80mg 剂 量 :10-80mg 剂 量 :1-2mg 自 营 诺 卡菌 (Nocardia autotrophica)培 养 液 洛 伐他 汀 2 西立 伐他 汀 钠(Cerivastatin sodium) 剂 量 :0.2-0.8mg 与 吉 非贝齐 合用 发生 横纹 肌溶 解 症 2001年 8月 ，被撤 销

连接链的结构改造 OH OH COOM 母环—碳链 H3c a灬:口必须两个碳连接增加或减少活性 下降 Mevastatin CH2CH2,CH=CH,有活性 C≡C或OCH2没有活性 CH=CH,tans-活性优于cis-活性 结论:碳链可以是CH2CH2,CH=CH

连接链的结构改造 必须两个碳连接 增加或减少活性 下降 CH2CH2 , CH=CH, 有活性 C≡C或OCH2没有活性 CH=CH，trans-活性优于cis-活性 结论：碳链可以是CH2CH2 , CH=CH O H O H C O O M 母环 碳 链 H CH3 O O O HO O H3C CH3 Mevastatin

母环结构改造 OH OH 彐六氢萘环不是必需基团 母环 COOM 对氟苯基和异丙基或环 碳链 丙基等基团有利于亲合 力 肝脏选择性地抑制肝 脏 HMG COA还原酶, H3c 减少副作用 H3c 药物脂溶性越好,越能 通过被动扩散透过肝细~mmo 胞膜,使药物有选择性 地聚集在肝脏

母环结构改造 六氢萘环不是必需基团 对氟苯基和异丙基或环 丙基等基团有利于亲合 力 肝脏 选择性地抑制肝 脏HMG CoA还原酶， 减少副作用 药物脂溶性越好，越能 通过被动扩散透过肝细 胞膜，使药物有选择性 地聚集在肝脏 OH OH COOM 碳 链 母环 H CH3 H3C O O HO O O H3C CH3 N CH3 CH3 O O OH F HO Na+ N F O N H CH3 CH3 O O OH HO O O OH HO N N F CH3 CH3 N CH3 S O O H3C N O O HO OH F

氟伐他汀钠 Coo Na OH OH 3 CH 彐第一个全合成的 HMG COA还原酶扣制剂 彐消旋体cis上市,3R,5S有药理活性,3S,R无 药理活性 彐1994年胶囊上市,2001年缓释片剂上市 彐适应症:饮食调节无效的原发性高胆固醇血 症,作为饮食和运动的辅助疗法

氟伐他汀钠 第一个全合成的HMG CoA还原酶抑制剂 消旋体cis上市, 3R,5S有药理活性,3S,5R无 药理活性 1994年胶囊上市，2001年缓释片剂上市 适应症:饮食调节无效的原发性高胆固醇血 症,作为饮食和运动的辅助疗法 N H3 C CH3 F OH OH COO Na - +