高等教育出版社:《医学细胞生物与遗传学》课程教学资源(电子教材)第十章 细胞的社会与疾病

第十章细胞的社会与疾病第一节信号转导与疾病在高等动物中,神经系统、内分泌系统、免疫系统等运行,都离不开细胞与细胞之间的信号联系,这种信号联系除了神经细胞内部主要通过电信号传递外,在大多数情况下,细胞与细胞之间的信号转导主要依赖细胞外信号分子来实现。细胞外信号分子通过与细胞膜上或细胞内部的受体特异性结合,将信号转换后传给相应的细胞内信号转导装置,使细胞对外界信号做出适当的反应,这一过程称为细胞的信号转导(signaltransduction)。不同的信号通过不同的信号转导途径产生不同的生物学效应,各个途径交叉互联,形成细胞内复杂的信号转导网络。细胞间的信号转导包括了以下几个方面与环节:①细胞外信号,又称第一信使(firstmessenger),包括激素、神经递质、药物、光子等,是细胞外信息的携带者和发源地。②受体,主要是靶细胞表面或靶细胞内部能接受细胞外信号的功能性物质。③细胞内信号传递因子,对信号起承上启下的作用,它们组成了一个庞大的、多级的信号传递体系。其中受体被激活后在细胞内产生的、能介导信号转导的活性物质称为信号转导途径中的第二信使(secondmessenger)或细胞内信使,如细胞内的cAMP、cGMP、Ca2+、二酰甘油、三磷酸肌醇等。④细胞内信号转导途径,是细胞接受信号后,通过配体、受体、细胞内信号传递因子的特异性组合,形成特定信号转导通路,产生各种复杂生物学效应的复杂过程。Y一、细胞外信号分子细胞外信号分子细胞外信号分子(signalmolecule)是细胞的信息载体,种类繁多,包括化学信号和物理信号等。细胞所接收的信号既可以是物理信号(光、热、电流等),也可以是化学信号,在有机体间和细胞间的通讯中最广泛的信号是化学信号。其中最重要的是由细胞分泌的、能够调节机体功能的一大类生物活性物质,称为“第一信使”。对于细胞外信号分子的类型,不同的分类角度分类结果不同。以化学结构,可分为蛋白质、肽类、氨基酸及其衍生物、气体分子(NO、CO)、核苷酸、脂质和胆固醇衍生物等;以物质溶解性,可分为亲脂性(脂溶性)信号分子和亲水性(水溶性)信号分子。前者的主要代表是笛类激素和甲状腺素,可穿过细胞膜进人细胞质,与细胞内受体结合形成激素一受体复合物,进而调节基因表达。后者包括神经递质、局部化学介质和大多数肽类激素,它们不能穿过靶细胞膜,只能通过与靶细胞膜上的受体结合,经信号转换机制,在细胞内产生第二信使或激活蛋白激酶或蛋白磷酸酶的活性,引起细胞的应答反应;以产生和作用方式可分为内分泌激素、神经递质、局部化学介质和气体分165医学细胞--正文.indd 1652018-5-18 17:31:
www.hep.com.cn 165 第十章 细胞的社会与疾病 第一节 信号转导与疾病 在高等动物中,神经系统、内分泌系统、免疫系统等运行,都离不开细胞与细胞之 间的信号联系,这种信号联系除了神经细胞内部主要通过电信号传递外,在大多数情 况下,细胞与细胞之间的信号转导主要依赖细胞外信号分子来实现。细胞外信号分子 通过与细胞膜上或细胞内部的受体特异性结合,将信号转换后传给相应的细胞内信号 转导装置,使细胞对外界信号做出适当的反应,这一过程称为细胞的信号转导(signal transduction)。不同的信号通过不同的信号转导途径产生不同的生物学效应,各个途径 交叉互联,形成细胞内复杂的信号转导网络。 细胞间的信号转导包括了以下几个方面与环节:①细胞外信号,又称第一信使 (first messenger),包括激素、神经递质、药物、光子等,是细胞外信息的携带者和发源 地。②受体,主要是靶细胞表面或靶细胞内部能接受细胞外信号的功能性物质。③细胞 内信号传递因子,对信号起着承上启下的作用,它们组成了一个庞大的、多级的信号传 递体系。其中受体被激活后在细胞内产生的、能介导信号转导的活性物质称为信号转导 途径中的第二信使(second messenger)或细胞内信使,如细胞内的 cAMP、cGMP、Ca2+、 二酰甘油、三磷酸肌醇等。④细胞内信号转导途径,是细胞接受信号后,通过配体、受 体、细胞内信号传递因子的特异性组合,形成特定信号转导通路,产生各种复杂生物学 效应的复杂过程。 一、细胞外信号分子 细胞外信号分子(signal molecule)是细胞的信息载体,种类繁多,包括化学信号和 物理信号等。细胞所接收的信号既可以是物理信号(光、热、电流等),也可以是化学 信号,在有机体间和细胞间的通讯中最广泛的信号是化学信号。其中最重要的是由细胞 分泌的、能够调节机体功能的一大类生物活性物质,称为“第一信使”。 对于细胞外信号分子的类型,不同的分类角度分类结果不同。以化学结构,可分为 蛋白质、肽类、氨基酸及其衍生物、气体分子(NO、CO)、核苷酸、脂质和胆固醇衍 生物等;以物质溶解性,可分为亲脂性(脂溶性)信号分子和亲水性(水溶性)信号分 子。前者的主要代表是甾类激素和甲状腺素,可穿过细胞膜进入细胞质,与细胞内受体 结合形成激素 - 受体复合物,进而调节基因表达。后者包括神经递质、局部化学介质 和大多数肽类激素,它们不能穿过靶细胞膜,只能通过与靶细胞膜上的受体结合,经信 号转换机制,在细胞内产生第二信使或激活蛋白激酶或蛋白磷酸酶的活性,引起细胞的 应答反应;以产生和作用方式可分为内分泌激素、神经递质、局部化学介质和气体分 细胞外信号分子 医学细胞-正文.indd 165 2018-5-18 17:31:46

第十章细胞的社会与疾病子4类。激素是由内分泌细胞(如肾上腺、睾丸、卵巢、胰腺、甲状腺、甲状旁腺和垂体)合成的化学信号分子。神经递质是由神经末梢释放出来的小分子物质,是神经元与靶细胞之间的化学信使。这类信号分子如乙酰胆碱、去甲肾上腺系等,具有作用时间和作用距离短等特点。局部化学介质是由各种不同类型的细胞合成并分泌到细胞外液中的信号分子,它只能作用于周围的细胞。通常将这种信号转导称为旁分泌信号(paracrinesignaling),以便与自分泌信号相区别:由自身合成的信号分子作用于自身的现象称为自分泌信号(autocrinesignaling)。气体信号分子主要包括一氧化氮、一氧化碳和硫化氢,一氧化氮是第一个被确定的气体信号分子,一氧化碳是第二个被确定的气体信号分子。硫化氢是被第三个发现的气体信号分子。以产生的细胞效应信号民分子可分为激动剂和拮抗剂两大类。前者是指与受体结合后能使细胞产生效应的物质,包括I型和型。I型激动剂与受体结合的部位与内源性配体相同,产生的细胞效应与内源性配体相当或更强。Ⅱ型激动剂与受体结合的部位与内源性配体不同,其本身不能使细胞产生效应,但可增强内源性配体对细胞的作用。拮抗剂是指与受体结合后不产生细胞效应,但可阻碍激动剂对细胞作用的物质,包括I型和Ⅱ型。I型抗剂与受体结合的部位与内源性配体相同,Ⅱ型拮抗剂与受体结合的部位与内源性配体不同,两者均能阻断或减弱内源性配体对细胞的作用。二、受体受体(receptor)作为一种具有特定功能的蛋白质,存在于细胞膜或细胞内,能通过与胞外化学信号分子的特异性结合而接受外界信号,并将这一信号转化为细胞内的一系?列生物化学反应,从而使细胞产生相应的反应。受体所接受的外界信号统称为配体(ligand),包括激素、神经递质、生长因子、光子、某些化学物质(如可诱导膜觉和味觉的化学物质)及其他细胞外信号。不同的配体作用于不同的受体而产生不同的生物学效应,同一类型的受体在不同的组织部位结合配体的能力也不完全相同。受体与配体的结合具有如下特点:①特异性,受体与配体的结合具有高度选择性,这是它们彼此之间空间构象或反应基团互补的结果。②亲和力,受体与配体的结合力极强,极低浓度的配体与受体结合后,即可产生显著的生物学效应。③饱和性,随着受体与配体结合数量的增加,细胞效应相应增加,当细胞内的受体被配体完全结合后,细胞效应达到最大值。④可逆性,受体与配体既可以结合又可以解离,始终处于结合与解离的动态平衡之中。③可调性,受体与配体的结合可受多种因素的影响,如受体与配体的结合数量,受体与配体的亲和力。常见的调节机制为受体的磷酸化与去磷酸化。根据靶细胞上受体存在的部位不同,可将受体分为细胞膜受体和细胞内受体。此外,还有一种类型的受体,存在于细胞膜上,与配体结合后介导了细胞的内吞作用而形成内吞体,从而将配体分子带人细胞。(一)细胞膜受体细胞膜受体(cellmembranereceptor)是指存在于细胞膜上的受体。这类受体都有三个功能结构域:胞外域、跨膜域和胞内域。胞外域位于细胞膜外表面,是与配体结合的特异性结构区域;跨膜域是贯穿于细胞膜中的疏水区域,将受体固定在细胞膜中;胞内域位于细胞膜内表面,是与细胞内信号转导蛋白特异性结合的结构区域。根据信号转166医学细胞--正文.indd 1602018-5-1817:31
www.hep.com.cn 166 第十章 细胞的社会与疾病 子 4 类。激素是由内分泌细胞(如肾上腺、睾丸、卵巢、胰腺、甲状腺、甲状旁腺和垂 体)合成的化学信号分子。神经递质是由神经末梢释放出来的小分子物质,是神经元与 靶细胞之间的化学信使。这类信号分子如乙酰胆碱、去甲肾上腺素等,具有作用时间和 作用距离短等特点。局部化学介质是由各种不同类型的细胞合成并分泌到细胞外液中的 信号分子,它只能作用于周围的细胞。通常将这种信号转导称为旁分泌信号(paracrine signaling),以便与自分泌信号相区别;由自身合成的信号分子作用于自身的现象称为自 分泌信号(autocrine signaling)。气体信号分子主要包括一氧化氮、一氧化碳和硫化氢, 一氧化氮是第一个被确定的气体信号分子,一氧化碳是第二个被确定的气体信号分子。 硫化氢是被第三个发现的气体信号分子。以产生的细胞效应信号民分子可分为激动剂和 拮抗剂两大类。前者是指与受体结合后能使细胞产生效应的物质,包括Ⅰ型和Ⅱ型。Ⅰ 型激动剂与受体结合的部位与内源性配体相同,产生的细胞效应与内源性配体相当或更 强。Ⅱ型激动剂与受体结合的部位与内源性配体不同,其本身不能使细胞产生效应,但 可增强内源性配体对细胞的作用。拮抗剂是指与受体结合后不产生细胞效应,但可阻碍 激动剂对细胞作用的物质,包括Ⅰ型和Ⅱ型。Ⅰ型拮抗剂与受体结合的部位与内源性配 体相同,Ⅱ型拮抗剂与受体结合的部位与内源性配体不同,两者均能阻断或减弱内源性 配体对细胞的作用。 二、受体 受体(receptor)作为一种具有特定功能的蛋白质,存在于细胞膜或细胞内,能通过 与胞外化学信号分子的特异性结合而接受外界信号,并将这一信号转化为细胞内的一系 列生物化学反应,从而使细胞产生相应的反应。 受体所接受的外界信号统称为配体(ligand),包括激素、神经递质、生长因子、光 子、某些化学物质(如可诱导嗅觉和味觉的化学物质)及其他细胞外信号。不同的配体 作用于不同的受体而产生不同的生物学效应,同一类型的受体在不同的组织部位结合配 体的能力也不完全相同。 受体与配体的结合具有如下特点:①特异性,受体与配体的结合具有高度选择性, 这是它们彼此之间空间构象或反应基团互补的结果。②亲和力,受体与配体的结合力极 强,极低浓度的配体与受体结合后,即可产生显著的生物学效应。③饱和性,随着受体 与配体结合数量的增加,细胞效应相应增加,当细胞内的受体被配体完全结合后,细胞 效应达到最大值。④可逆性,受体与配体既可以结合又可以解离,始终处于结合与解离 的动态平衡之中。⑤可调性,受体与配体的结合可受多种因素的影响,如受体与配体的 结合数量、受体与配体的亲和力。常见的调节机制为受体的磷酸化与去磷酸化。 根据靶细胞上受体存在的部位不同,可将受体分为细胞膜受体和细胞内受体。此 外,还有一种类型的受体,存在于细胞膜上,与配体结合后介导了细胞的内吞作用而形 成内吞体,从而将配体分子带入细胞。 (一)细胞膜受体 细胞膜受体(cell membrane receptor)是指存在于细胞膜上的受体。这类受体都有三 个功能结构域:胞外域、跨膜域和胞内域。胞外域位于细胞膜外表面,是与配体结合的 特异性结构区域;跨膜域是贯穿于细胞膜中的疏水区域,将受体固定在细胞膜中;胞内 域位于细胞膜内表面,是与细胞内信号转导蛋白特异性结合的结构区域。根据信号转 医学细胞-正文.indd 166 2018-5-18 17:31:46

第一节信号转导与疾病导机制的不同,膜受体主要分为三类:酶偶联受体、离子通道偶联受体、G蛋白偶联受体。一般而言,细胞外信号可以引导出两种主要的细胞内反应:一是引起特异的已存在蛋白的活性或功能的改变,二是由于转录因子的修饰所导致的基因转录激活或抑制而引起的细胞新生的特异蛋白数量方面的变化。大多数情况下,第一种反应方式比第二种反应方式发生得快一些。1.酶偶联受体(enzymecoupledreceptors)其的胞外域通常是膜蛋白的氨基端(N),是配体结合结构域;跨膜域通常只有一个,为一次跨膜蛋白;胞内域或具有内在的酶活性,或与某种酶结合并激活之。其介导的生长因子信号传递通常缓慢(数小时),常需要许多胞内传递步骤才能最终导致基因表达的改变。但也介导对细胞骨架的直接快速的效应,以控制细胞的运动方式及改变细胞形状。到目前为止主要发现5类酶偶联受体:酪氨酸蛋白激酶型受体、酪氨酸激酶关联受体、酪氨酸磷酸酶类似型受体、丝氨酸/苏氨酸激酶型受体、鸟苷酸环化酶型受体。(1)酪氨酸蛋白激酶型受体(tyrosineproteinkinasereceptor):又称受体酪氨酸激酶(receptortyrosinekinase,RTK)。酪氨酸激酶(tyrosinekinase,trk)有两种主要类型,种存在于细胞质中,它受细胞内其他化学信号的调控,激活后使底物蛋白上酪氨酸残基磷酸化;另一种就是存在于细胞膜上的起受体作用的酪氨酸激酶,故称受体酪氨酸激酶(receptortrk)。这种酶蛋白以跨膜结构形式存在于细胞膜上,为一条多肽链构成的跨膜糖蛋白,N端位于胞外区,是配体结合区,由500~850个氨基酸组成,起受体的作用,与相应的配体结合;中间的部分是跨膜区,由22~26个氨基酸组成的高度疏水的α-螺旋构成;C端位于细胞质一侧,为酪氨酸激酶活性区,具有酪氨酸激酶的活性,氨基酸组成上高度保守,包括结合ATP和结合底物两个结构域。当配体与受体侧配体结合区结合后,通过蛋白质构象的变化,使位于细胞质侧的激酶活性区的酪氨酸残基发生自体磷酸化(autophosphorylation),从而形成一个或数个被称为SH2结合位点(SH2-binding site)的空间结构,可以与具有SH2结构域的蛋白质(其本身是蛋白激酶、磷酸酶或磷酸酯酶)结合,激活后的蛋白质进一步催化细胞内的生物化学反应,从而把细胞外的信号传导到细胞内。作为这一类受体的配体主要为一些生长因子和分化因子,包括胰岛素、类胰岛素生长因子、表皮生长因子、血小板生长因子、血管内皮生长因子、成纤维细胞生长因子、肝细胞生长因子、巨噬细胞集落刺激因子和所有的神经营养因子,如神经生长因子等。因此有时也称其为生长因子类受体(图10-1)。(2)酪氨酸激酶关联受体(tyrosinekinaseassociatedreceptor):本身不具有酶活力,但它的胞内域段落具有酪氨酸激酶的结合位点,它通过与酪氨酸激酶结合并激活酪氨酸激酶,间接体现出酪氨酸蛋白激酶型受体的作用。这类受体是一大类异质性混合组分,包括造血系统中调节细胞增殖与分化的局部化学介质(细胞因子)受体、某些激素受体(生长激素和催乳素受体以及T淋巴细胞(T细胞)和B淋巴细胞(B细胞)抗原特异性受体等)。这类受体的活化机制与酪氨酸蛋白激酶型受体的活化机制非常相似,受体与配体结合后,通过与之相联系的酪氨酸激酶的活化,磷酸化各种靶蛋白的酪氨酸残基来实现信号转导。活化的细胞因子受体所介导的胞内信号通路也多与酪氨酸蛋白激酶型受体介导的胞内信号通路重叠。(3)酪氨酸磷酸酶类似型受体(tyrosinephosphataselikereceptor):又称受体类似的167医学细胞--正文.indd1672018-51817:3
www.hep.com.cn 167 第一节 信号转导与疾病 导机制的不同,膜受体主要分为三类:酶偶联受体、离子通道偶联受体、G 蛋白偶联 受体。 一般而言,细胞外信号可以引导出两种主要的细胞内反应:一是引起特异的已存在 蛋白的活性或功能的改变,二是由于转录因子的修饰所导致的基因转录激活或抑制而引 起的细胞新生的特异蛋白数量方面的变化。大多数情况下,第一种反应方式比第二种反 应方式发生得快一些。 1. 酶偶联受体(enzyme coupled receptors) 其的胞外域通常是膜蛋白的氨基端 (N),是配体结合结构域;跨膜域通常只有一个,为一次跨膜蛋白;胞内域或具有内在 的酶活性,或与某种酶结合并激活之。其介导的生长因子信号传递通常缓慢(数小时), 常需要许多胞内传递步骤才能最终导致基因表达的改变。但也介导对细胞骨架的直接、 快速的效应,以控制细胞的运动方式及改变细胞形状。到目前为止主要发现 5 类酶偶联 受体:酪氨酸蛋白激酶型受体、酪氨酸激酶关联受体、酪氨酸磷酸酶类似型受体、丝氨 酸 / 苏氨酸激酶型受体、鸟苷酸环化酶型受体。 (1)酪氨酸蛋白激酶型受体(tyrosine protein kinase receptor):又称受体酪氨酸激酶 (receptor tyrosine kinase,RTK)。酪氨酸激酶(tyrosine kinase,trk)有两种主要类型,一 种存在于细胞质中,它受细胞内其他化学信号的调控,激活后使底物蛋白上酪氨酸残基 磷酸化;另一种就是存在于细胞膜上的起受体作用的酪氨酸激酶,故称受体酪氨酸激 酶(receptor trk)。这种酶蛋白以跨膜结构形式存在于细胞膜上,为一条多肽链构成的跨 膜糖蛋白,N 端位于胞外区,是配体结合区,由 500~850 个氨基酸组成,起受体的作 用,与相应的配体结合;中间的部分是跨膜区,由 22~26 个氨基酸组成的高度疏水的 α- 螺旋构成;C 端位于细胞质一侧,为酪氨酸激酶活性区,具有酪氨酸激酶的活性,氨 基酸组成上高度保守,包括结合 ATP 和结合底物两个结构域。当配体与受体侧配体结合 区结合后,通过蛋白质构象的变化,使位于细胞质侧的激酶活性区的酪氨酸残基发生 自体磷酸化(autophosphorylation),从而形成一个或数个被称为 SH2 结合位点(SH2- binding site)的空间结构,可以与具有 SH2 结构域的蛋白质(其本身是蛋白激酶、磷 酸酶或磷酸酯酶)结合,激活后的蛋白质进一步催化细胞内的生物化学反应,从而把 细胞外的信号传导到细胞内。作为这一类受体的配体主要为一些生长因子和分化因子, 包括胰岛素、类胰岛素生长因子、表皮生长因子、血小板生长因子、血管内皮生长因 子、成纤维细胞生长因子、肝细胞生长因子、巨噬细胞集落刺激因子和所有的神经营养 因子,如神经生长因子等。因此有时也称其为生长因子类受体(图 10-1)。 (2)酪氨酸激酶关联受体(tyrosine kinase associated receptor):本身不具有酶活力, 但它的胞内域段落具有酪氨酸激酶的结合位点,它通过与酪氨酸激酶结合并激活酪氨酸 激酶,间接体现出酪氨酸蛋白激酶型受体的作用。这类受体是一大类异质性混合组分, 包括造血系统中调节细胞增殖与分化的局部化学介质(细胞因子)受体、某些激素受体 (生长激素和催乳素受体以及 T 淋巴细胞(T 细胞)和 B 淋巴细胞(B 细胞)抗原特异性 受体等)。这类受体的活化机制与酪氨酸蛋白激酶型受体的活化机制非常相似,受体与 配体结合后,通过与之相联系的酪氨酸激酶的活化,磷酸化各种靶蛋白的酪氨酸残基来 实现信号转导。活化的细胞因子受体所介导的胞内信号通路也多与酪氨酸蛋白激酶型受 体介导的胞内信号通路重叠。 (3)酪氨酸磷酸酶类似型受体(tyrosine phosphatase like receptor):又称受体类似的 医学细胞-正文.indd 167 2018-5-18 17:31:46

第十章细胞的社会与疾病免疫球蛋255555白结构域半胱氨酸555富集区SSSS细胞!胞质酪氨酸激激酶插人区酶结构域FGF受体EGF胰岛素受体受体IGF-1受体PDGF受体M-CSF受体VEGFNGF受体受体图10-1酪氨酸蛋白激酶型受体结构模式图酪氨酸磷酸酶(receptorliketyrosinephosphatase),是一次性跨膜蛋白受体,其胞内区具有酪氨酸磷酸酶活性,其胞外区与特异性配体结合激发其酶活性,使特异的胞内信号蛋白的磷酸酪氨酸残基去磷酸化,因而在静息的细胞内维持酪氨酸残基低磷酸化。单个的酪氨酸磷酸酶对其底物表现出高度的特异性,只去除一种或一类酪氨酸磷酸化蛋白上的特异磷酸基团。酪氨酸磷酸酶类似型受体使得酪氨酸磷酸化只是暂时的,其作用似乎与酪氨酸蛋白激酶型受体相反,它不仅持续地逆转酪氨酸蛋白激酶型受体的效应,在细胞信号转导系统中发挥特殊的调节作用,而且在细胞周期调控中也发挥着重要作用。这类受体的主要代表是CD45蛋白,CD45蛋白位于所有白细胞膜上,在外源抗原激活T细胞和B细胞中起重要作用。之所以称其为“类似型”,是因为其功能还未得到直接的证实,而且对其具体配体的了解不多。(4)丝氨酸/苏氨酸激酶型受体(serine/threoninekinasereceptor):又称受体丝氨酸/苏氨酸激酶(receptorserine/threoninekinase),是一次跨膜蛋白受体,其胞内域具有丝氨酸和苏氨酸激酶活性,进而参与信号转导过程。这类受体包括I型和Ⅱ型两种,以二聚体行使功能。这类受体的配体以蛋白二聚体形式与两种不同的受体二聚体(即I型受体二聚体和Ⅱ型受体二聚体)结合而使激酶活化。这类受体的配体包括激活素(activin)抑制素(inhibin)骨形态发生蛋白(bonemorphogeneticprotein,BMP)和转化生长因子(transforminggrowthfactor,TGF)等。人类基因组中有7个编码I型受体的基因和5个编码Ⅱ型受体的基因。这类受体的下游信号蛋白是基因调节蛋白,如基因调节蛋白Smad家族,主要使下游信号蛋白中的丝氨酸或苏氨酸磷酸化,把细胞外的信号传入细胞内,再通过影响基因转录来达到多种生物学功能。(5)鸟苷酸环化酶型受体(receptorguanylatecyclase):又称为受体鸟苷酸环化酶是存在于动物细胞的单次跨膜蛋白受体,胞外域是配体结合部位,胞内域是鸟苷酸环化酶催化结构域,具有鸟者酸环化酶活性,能分解GTP形成cGMP,激活靶蛋白并引发下游事件。这类受体的配体主要是一些多肽,如心房钠尿肽,是由心房肌细胞分泌的一组168医学细胞-正文.indd1682018-5-1817:31:46
www.hep.com.cn 168 第十章 细胞的社会与疾病 酪氨酸磷酸酶(receptor like tyrosine phosphatase),是一次性跨膜蛋白受体,其胞内区具 有酪氨酸磷酸酶活性,其胞外区与特异性配体结合激发其酶活性,使特异的胞内信号蛋 白的磷酸酪氨酸残基去磷酸化,因而在静息的细胞内维持酪氨酸残基低磷酸化。单个的 酪氨酸磷酸酶对其底物表现出高度的特异性,只去除一种或一类酪氨酸磷酸化蛋白上的 特异磷酸基团。酪氨酸磷酸酶类似型受体使得酪氨酸磷酸化只是暂时的,其作用似乎与 酪氨酸蛋白激酶型受体相反,它不仅持续地逆转酪氨酸蛋白激酶型受体的效应,在细胞 信号转导系统中发挥特殊的调节作用,而且在细胞周期调控中也发挥着重要作用。这类 受体的主要代表是 CD45 蛋白,CD45 蛋白位于所有白细胞膜上,在外源抗原激活 T 细胞 和 B 细胞中起重要作用。之所以称其为“类似型”,是因为其功能还未得到直接的证实, 而且对其具体配体的了解不多。 (4)丝氨酸 / 苏氨酸激酶型受体(serine/threonine kinase receptor):又称受体丝氨酸 / 苏氨酸激酶(receptor serine/threonine kinase),是一次跨膜蛋白受体,其胞内域具有丝氨 酸和苏氨酸激酶活性,进而参与信号转导过程。这类受体包括Ⅰ型和Ⅱ型两种,以二聚 体行使功能。这类受体的配体以蛋白二聚体形式与两种不同的受体二聚体(即Ⅰ型受体 二聚体和Ⅱ型受体二聚体)结合而使激酶活化。这类受体的配体包括激活素(activin)、 抑制素(inhibin)、骨形态发生蛋白(bone morphogenetic protein,BMP)和转化生长因 子(transforming growth factor,TGF)等。人类基因组中有 7 个编码Ⅰ型受体的基因和 5 个编码Ⅱ型受体的基因。这类受体的下游信号蛋白是基因调节蛋白,如基因调节蛋白 Smad 家族,主要使下游信号蛋白中的丝氨酸或苏氨酸磷酸化,把细胞外的信号传入细 胞内,再通过影响基因转录来达到多种生物学功能。 (5)鸟苷酸环化酶型受体(receptor guanylate cyclase):又称为受体鸟苷酸环化酶, 是存在于动物细胞的单次跨膜蛋白受体,胞外域是配体结合部位,胞内域是鸟苷酸环化 酶催化结构域,具有鸟苷酸环化酶活性,能分解 GTP 形成 cGMP,激活靶蛋白并引发下 游事件。这类受体的配体主要是一些多肽,如心房钠尿肽,是由心房肌细胞分泌的一组 图 10-1 酪氨酸蛋白激酶型受体结构模式图 医学细胞-正文.indd 168 2018-5-18 17:31:46

第一节信号转导与疾病肽类激素,其受体鸟苷酸环化酶分布在肾和血管平滑肌细胞膜上。当心房钠尿肽与其配体结合后,激活受体胞内域的鸟苷酸环化酶活性,促进肾细胞排水、排钠,同时导致血管平滑肌细胞松弛,使血压下降。2.离子通道偶联受体(ionchannel-coupledreceptors)又称配体闸门离子通道(ligand-gated ion channels)或递质闸门离子通道(neurotransmitters gated ion channels),是一类自身为离子通道的受体,主要存在于神经、肌肉等可兴奋细胞,其信号分子为神经递质。这类受体常常由儿个亚单位组成,其中每个亚单位又带有2、4、5或6个疏水的跨膜区域(transmembranedomain),多个亚基在细胞膜上组装成环状的、中间可通过离子的孔道,因此是多亚基环列成孔聚合体。其功能就是通过配体与受体的结合而改变通道蛋白的构型,导致离子通道的开或关,改变细胞膜的离子通透性,把胞外化学信号转换为电信号。根据受体的氨基酸组成及跨膜区的特点,可将离子通道偶联受体分为I型、Ⅱ型和Ⅲ型受体超家族。(1)I型受体超家族:这类受体的每个亚基具有2、4或5个跨膜域。其共同特点是可通过胞外区域与配体结合。最早被确认的这一类型的受体是N型乙酰胆碱受体,是I型受体超家族的代表,它由α2、β、8和5个亚单位构成,每一个亚单位带有4~5个长度不同的跨膜区域,每个亚单位的第二个跨膜区共同构成通道的内壁,乙酰胆碱的结合位点位于α亚单位的N端区域。-氨基丁酸受体、甘氨酸受体也是常见的I型受体超家族成员(图10-2)(2)Ⅱ型和Ⅲ型受体超家族:这两类受体与I型受体超家族的不同之处在于,组成受体的亚单位具有6个跨膜区域,其中的两个跨膜域其氨基酸组成具有高度同源性。这类受体与配体的结合部位在细胞膜而不是在细胞外。常见的Ⅱ型受体有光受体、膜神经受体,而基质网膜上的钙离子通道受体则属于Ⅲ型受体。神经递质通过与受体的结合而改变通道蛋白的构象,导致离子通道的开启与关闭,改变细胞膜的离子通透性,在瞬间将细胞外化学信号转换为电信号,继而改变突触后细胞的兴奋性。例如,乙酰胆碱受体以三种构象存在,两分子乙酰胆碱的结合可以使之处于通道开放构象,但该受体处于通道开放构象状态的时限十分短暂,在儿十毫秒之内又回到关闭状态。然后乙酰胆碱与之解离,受体则恢复到初始状态,重新做好接受配体的准备。离子通道偶联受体分为阳离子通道受体和阴离子通道受体,前者如乙酰胆碱、谷氨酸、乙酰胆碱结合位点、QQ5-羟色胺受体等,后者如甘氨酸、Y-氨基丁酸孔a受体等。8o3.G蛋白偶联受体(Gprotein-coupledreceptors)在生物体内分布广泛,类型多样,表面是膜受体中最大的家族,包括多种激素(α和M23 nmβ肾上腺素)受体、神经递质(M型乙酰胆碱)细胞膜α螺旋受体、眼的光激活受体(视紫红质)以及哺乳胞质动物鼻腔中成千上万的与膜觉有关的受体等。1门与其结合的信号分子包括激素、神经递质和局2 nm部化学介质。这类受体与相应的配体结合后,图10-2N型乙酰胆碱受体结构模式图169医学细胞-正文indd 1692018-5-18 17:31:47
www.hep.com.cn 169 第一节 信号转导与疾病 肽类激素,其受体鸟苷酸环化酶分布在肾和血管平滑肌细胞膜上。当心房钠尿肽与其配 体结合后,激活受体胞内域的鸟苷酸环化酶活性,促进肾细胞排水、排钠,同时导致血 管平滑肌细胞松弛,使血压下降。 2. 离子通道偶联受体(ion channel-coupled receptors) 又称配体闸门离子通道 (ligand-gated ion channels)或递质闸门离子通道(neurotransmitters gated ion channels), 是一类自身为离子通道的受体,主要存在于神经、肌肉等可兴奋细胞,其信号分子为神 经递质。这类受体常常由几个亚单位组成,其中每个亚单位又带有 2、4、5 或 6 个疏水 的跨膜区域(transmembrane domain),多个亚基在细胞膜上组装成环状的、中间可通过 离子的孔道,因此是多亚基环列成孔聚合体。其功能就是通过配体与受体的结合而改变 通道蛋白的构型,导致离子通道的开或关,改变细胞膜的离子通透性,把胞外化学信号 转换为电信号。根据受体的氨基酸组成及跨膜区的特点,可将离子通道偶联受体分为Ⅰ 型、Ⅱ型和Ⅲ型受体超家族。 (1)Ⅰ型受体超家族:这类受体的每个亚基具有 2、4 或 5 个跨膜域。其共同特点 是可通过胞外区域与配体结合。最早被确认的这一类型的受体是 N 型乙酰胆碱受体,是 Ⅰ型受体超家族的代表,它由 α2、β、δ 和 γ 5 个亚单位构成,每一个亚单位带有 4~5 个长度不同的跨膜区域,每个亚单位的第二个跨膜区共同构成通道的内壁,乙酰胆碱的 结合位点位于 α 亚单位的 N 端区域。γ- 氨基丁酸受体、甘氨酸受体也是常见的Ⅰ型受 体超家族成员(图 10-2) (2)Ⅱ型和Ⅲ型受体超家族:这两类受体与Ⅰ型受体超家族的不同之处在于,组成 受体的亚单位具有 6 个跨膜区域,其中的两个跨膜域其氨基酸组成具有高度同源性。这 类受体与配体的结合部位在细胞膜而不是在细胞外。常见的Ⅱ型受体有光受体、嗅神经 受体,而基质网膜上的钙离子通道受体则属于Ⅲ型受体。 神经递质通过与受体的结合而改变通道蛋白的构象,导致离子通道的开启与关闭, 改变细胞膜的离子通透性,在瞬间将细胞外化学信号转换为电信号,继而改变突触后细 胞的兴奋性。例如,乙酰胆碱受体以三种构象存在,两分子乙酰胆碱的结合可以使之处 于通道开放构象,但该受体处于通道开放构象状态的时限十分短暂,在几十毫秒之内又 回到关闭状态。然后乙酰胆碱与之解离,受体则恢复到初始状态,重新做好接受配体的 准备。 离子通道偶联受体分为阳离子通道受体和 阴离子通道受体,前者如乙酰胆碱、谷氨酸、 5- 羟色胺受体等,后者如甘氨酸、γ- 氨基丁酸 受体等。 3. G 蛋 白 偶 联 受 体(G protein-coupled receptors) 在生物体内分布广泛,类型多样, 是膜受体中最大的家族,包括多种激素(α2 和 β 肾上腺素)受体、神经递质(M 型乙酰胆碱) 受体、眼的光激活受体(视紫红质)以及哺乳 动物鼻腔中成千上万的与嗅觉有关的受体等。 与其结合的信号分子包括激素、神经递质和局 部化学介质。这类受体与相应的配体结合后, 图 10-2 N 型乙酰胆碱受体结构模式图 医学细胞-正文.indd 169 2018-5-18 17:31:47

第十章细胞的社会与疾病信号分子结合位点触发受体蛋白的构象改变,后者再进一步NH调节G蛋白活性而将配体的信号传递到细细胞外胞内。相同的配体可以激活许多不同的受体教家教祝权机有权机究机机权锁#有有技有有有B888RRBBRE家族成员,例如肾上腺素可以激活至少9个胞质溶胶不同的G蛋白偶联受体,乙酰胆碱可以激活5个或更多的G蛋白偶联受体,神经递质与G蛋白作用的片段5-羟色胺可以激活至少15个不同的G蛋白COO"偶联受体。G蛋白偶联受体介导的信号转图10-3G蛋白偶联受体模式图导过程较慢,但灵活、敏感、类型多样。G蛋白偶联受体所具有的共同结构特征是:①均为一条多肽链构成的跨膜糖蛋白,由400~500个氨茎的组成,分为三个区域:胞外区、跨膜区和胞内区;②胞外区有4个区段,即三环一端,氨基端位于胞外区,带有至少一个糖基化位点,第三个祥环上有信号分子结合位点,是配体受体结合部位:③跨膜区由7个跨膜的疏水α螺旋结构组成,其氨基酸组成高度保守,各跨膜螺旋结构之间形成膜两侧的祥环状结构;④胞内区有4个区段,即三环一端,羧基端位于胞内区,胞内区第三个祥环是G蛋白识别结合区,羧基端以及与其相邻的第三个祥环上各有一个在蛋白激酶催化下发生磷酸化的位点,这些位点与受体活性调控有关(图10-3)。当细胞外信号与受体胞外区第三祥环结合后,引发受体发生结构改变,变构结果暴露出胞内区第三祥环,这一区域可与G蛋白结合,进而激活G蛋白。在这类受体中,β肾上腺素受体是最早被阐明具有上述结构特点的受体。这类受体本身就具有很重要的生理功能。在哺乳动物中,肾上腺素(或去甲肾上腺素)和肝细胞以及脂肪细胞表面的β肾上腺素受体结合后启动葡萄糖以及脂肪酸的释放。肾上腺素与心肌细胞表面的β肾上腺素受体结合后能够提高心肌收缩率,增加组织供血。相反,在肠道的平滑肌细胞,肾上腺素与β肾上腺素受体结合却导致这些细胞松弛。另外还有一种类型的肾上腺素受体,α肾上腺素受体,存在于肠道、皮肤以及肾的血管壁的平滑肌细胞上。当肾上腺素与这类受体结合后会导致小动脉的收缩,从而引起其周围器官的循环中断。肾上腺素的上述种种不同效应产生了一个相同的结果,即是为适应机体的应激反应,为快速运动的主要动力肌肉提供能量。尽管所有的肾上腺素受体都是G蛋白偶联受体,但不同的受体类型将会与不同的G蛋白结合。因此除了其生理功能的重要性以外,这些受体还能引发不同的细胞内信号转导途径。β肾上腺素受体的两个亚型β和β都与能够激活膜结合腺苷酸环化酶的激活型G蛋白(Gs)结合。一旦被激活,腺苷酸环化酶就会催化第二信使cAMP的合成并引起一系列细胞效应。α肾上腺素受体的两个亚型a,和α,也与不同的G蛋白结合。α,肾上腺素受体与Gi蛋白结合,抑制腺苷酸环化酶的活性;而α,肾上腺素受体则与Gq蛋白结合,活化不同的效应酶从而产生不同的第二信使。4.G蛋白(guaninenucleotidebindingprotein)的全称为鸟苷酸结合蛋白,一般是指任何能与鸟苷酸结合的蛋白质的总称,但通常所说的G蛋白仅仅是信号转导途径中与受体偶联的鸟苷酸结合蛋白,是一类三体GTP结合蛋白。G蛋白为可溶性膜外周蛋白,位于细胞膜胞质面,主要功能是通过自身构象改变激活其下游的效应蛋白,进而实现信号从胞外向胞内的传递。G蛋白有什么样的作用和意义?170医学细胞--正文.indd1702018-5-18 17:31:47
www.hep.com.cn 170 第十章 细胞的社会与疾病 触发受体蛋白的构象改变,后者再进一步 调节 G 蛋白活性而将配体的信号传递到细 胞内。相同的配体可以激活许多不同的受体 家族成员,例如肾上腺素可以激活至少 9 个 不同的 G 蛋白偶联受体,乙酰胆碱可以激活 5 个或更多的 G 蛋白偶联受体,神经递质 5- 羟色胺可以激活至少 15 个不同的 G 蛋白 偶联受体。G 蛋白偶联受体介导的信号转 导过程较慢,但灵活、敏感、类型多样。 G 蛋白偶联受体所具有的共同结构特 征是:①均为一条多肽链构成的跨膜糖蛋白,由 400~500个氨茎的组成,分为三个区域: 胞外区、跨膜区和胞内区;②胞外区有 4 个区段,即三环一端,氨基端位于胞外区,带 有至少一个糖基化位点,第三个袢环上有信号分子结合位点,是配体受体结合部位;③ 跨膜区由 7 个跨膜的疏水 α 螺旋结构组成,其氨基酸组成高度保守,各跨膜螺旋结构之 间形成膜两侧的袢环状结构;④胞内区有 4 个区段,即三环一端,羧基端位于胞内区, 胞内区第三个袢环是 G 蛋白识别结合区,羧基端以及与其相邻的第三个袢环上各有一个 在蛋白激酶催化下发生磷酸化的位点,这些位点与受体活性调控有关(图 10-3)。 当细胞外信号与受体胞外区第三袢环结合后,引发受体发生结构改变,变构结果暴 露出胞内区第三袢环,这一区域可与 G 蛋白结合,进而激活 G 蛋白。 在这类受体中,β 肾上腺素受体是最早被阐明具有上述结构特点的受体。这类受体 本身就具有很重要的生理功能。在哺乳动物中,肾上腺素(或去甲肾上腺素)和肝细胞 以及脂肪细胞表面的 β 肾上腺素受体结合后启动葡萄糖以及脂肪酸的释放。肾上腺素与 心肌细胞表面的 β 肾上腺素受体结合后能够提高心肌收缩率,增加组织供血。相反,在 肠道的平滑肌细胞,肾上腺素与 β 肾上腺素受体结合却导致这些细胞松弛。另外还有一 种类型的肾上腺素受体,α2 肾上腺素受体,存在于肠道、皮肤以及肾的血管壁的平滑肌 细胞上。当肾上腺素与这类受体结合后会导致小动脉的收缩,从而引起其周围器官的循 环中断。肾上腺素的上述种种不同效应产生了一个相同的结果,即是为适应机体的应激 反应,为快速运动的主要动力肌肉提供能量。 尽管所有的肾上腺素受体都是 G 蛋白偶联受体,但不同的受体类型将会与不同的 G 蛋白结合。因此除了其生理功能的重要性以外,这些受体还能引发不同的细胞内信号转 导途径。β 肾上腺素受体的两个亚型 β1 和 β2 都与能够激活膜结合腺苷酸环化酶的激活型 G 蛋白(Gs)结合。一旦被激活,腺苷酸环化酶就会催化第二信使 cAMP 的合成并引起 一系列细胞效应。α 肾上腺素受体的两个亚型 α1 和 α2 也与不同的 G 蛋白结合。α1 肾上 腺素受体与 Gi 蛋白结合,抑制腺苷酸环化酶的活性;而 α2 肾上腺素受体则与 Gq 蛋白 结合,活化不同的效应酶从而产生不同的第二信使。 4. G 蛋白(guanine nucleotide binding protein) 的全称为鸟苷酸结合蛋白,一般 是指任何能与鸟苷酸结合的蛋白质的总称,但通常所说的 G 蛋白仅仅是信号转导途径中 与受体偶联的鸟苷酸结合蛋白,是一类三体 GTP 结合蛋白。G 蛋白为可溶性膜外周蛋白, 位于细胞膜胞质面,主要功能是通过自身构象改变激活其下游的效应蛋白,进而实现信 号从胞外向胞内的传递。 G 蛋白有什么样的作用和意义? 图 10-3 G 蛋白偶联受体模式图 医学细胞-正文.indd 170 2018-5-18 17:31:47

第一节信号转导与疾病临床聚焦10-1霍乱弧菌所致的腹泻在肠道产生的霍乱毒素由A、B两个亚基组成,A亚基具有ADP核酸转移酶的活性。当霍乱毒素与肠上皮细胞表面受体结合后,A亚基穿过胞膜插入胞内,催化ADP转移至Gs的α亚基上,使其在与GTP结合后,丧失GTP酶活性,不能水解GTP为GDP,导致G蛋白的α亚基与BY亚基复合物保持激活状态,使靶蛋白AC持续活化,细胞中cAMP合成显著增加,促使CI和HCO,不断进入肠腔,细胞内外渗透压失去平衡,水大量溢入肠腔,引起急性腹泻和脱水。如不采取紧急措施及时补充水和电解质,就会导致死亡。(1)G蛋白结构:G蛋白的共同结构特征是:①由α、β、三种亚基组成的异三聚体,具有多样性,哺乳动物具有20种编码α、5种编码β、12种编码亚基的基因,而且α的mRNA选择性的剪切产生了更多类型的α亚基;②具有结合GTP或GDP的能力,并具有GTP酶活性,能将与之结合的GTP分解为GDP:③其本身的构象改变可进一步激活其下游的效应蛋白,使后者活化,实现信号从胞外向胞内的传递。G蛋白的α亚基上含有可被细菌毒素糖基化修饰的位点,因而细菌毒素能使这些位点糖基化,引起α亚基的GTP酶活性失活或与受体结合的能力降低,导致某些疾病的发生。由霍乱弧菌所致的腹泻即与G蛋白的异常密切相关。(2)G蛋白循环(Gproteincycle):是指G蛋白从初始静息状态通过一系列复杂变化完成信息的传递并回到初始静息状态的过程。通过这一循环过程,G蛋白不断地将受体接受的细胞外信号传递至其下游蛋白,使胞外信号转换为胞内信号并传递下去。具体变化过程是:在静息状态下,G蛋白以αβy三聚体存在并与GDP结合,无活性。当配体与相应的受体结合后,受体发生变构,暴露出其G蛋白α亚基结合位点(受体胞内区第三环),使得受体与其G蛋白α亚基结合,α亚基变构,与GDP的亲和力减弱而与GTP的亲和力增强,因而释放GDP然后结合GTP,α亚基再变构,G蛋白分解成一个与GTP结合的α亚基和一个βY二聚体两个激活的部分,这两个活性分子沿着细胞膜移动,α亚基直接与位于细胞膜的下游效应蛋白结合并将其激活,完成将信号从胞外传递到胞内的过程。βY二聚体一方面通过其浓度来调节G蛋白的作用强度,其浓度越高,越趋向于形成静息状态的G蛋白异三聚体,因而G蛋白的作用越小:反之,其浓度越低,越趋向于形成α亚基游离的G蛋白激活状态,因而G蛋白的作用也就越大。另一方面,通过与第二套靶蛋白相互作用,以调节某些效应蛋白的活性。完成了信号传递作用的α亚基同时具备了GTP酶活性,因而分解GTP释放磷酸根形成GDP,α亚基变构,与GDP亲和力增强并结合,与效应蛋白分离,最后与β二聚体结合成异三聚体,G蛋白恢复到静息状态(图10-4)。(3)G蛋白的下游效应蛋白:通常是一些离子通道或膜结合酶。例如腺苷酸环化酶(AC)、磷脂酶C-β(PLC-β)、磷脂酶A2、磷酸二酯酶、离子通道等,不同的效应蛋白受不同类型G蛋白的影响。(4)G蛋白类型:在哺乳动物中已发现20多种不同类型的G蛋白,根据其α亚基在功能上对效应蛋白的作用性质分为三类:激动型G蛋白(Gs)家族、抑制型G蛋白(Gi)家族和磷脂酶C型G蛋白(Gg)家族。对效应蛋白起激活作用的α亚基为as亚171医学细胞--正文.indd 1712018-5-18 17:31:4
www.hep.com.cn 171 第一节 信号转导与疾病 临床聚焦 10-1 霍乱弧菌所致的腹泻 在肠道产生的霍乱毒素由 A、B 两个亚基组成,A 亚基具有 ADP 核酸转移酶 的活性。当霍乱毒素与肠上皮细胞表面受体结合后,A 亚基穿过胞膜插入胞内,催 化 ADP 转移至 Gs 的 α 亚基上,使其在与 GTP 结合后,丧失 GTP 酶活性,不能水 解 GTP 为 GDP,导致 G 蛋白的 α 亚基与 βγ 亚基复合物保持激活状态,使靶蛋白 AC 持续活化,细胞中 cAMP 合成显著增加,促使 Cl- 和 HCO3 - 不断进入肠腔,细 胞内外渗透压失去平衡,水大量溢入肠腔,引起急性腹泻和脱水。如不采取紧急措 施及时补充水和电解质,就会导致死亡。 (1)G 蛋白结构:G 蛋白的共同结构特征是:①由 α、β、γ 三种亚基组成的异三聚 体,具有多样性,哺乳动物具有 20 种编码 α、5 种编码 β、12 种编码 γ 亚基的基因,而 且 α 的 mRNA 选择性的剪切产生了更多类型的 α 亚基;②具有结合 GTP 或 GDP 的能 力,并具有 GTP 酶活性,能将与之结合的 GTP 分解为 GDP;③其本身的构象改变可进 一步激活其下游的效应蛋白,使后者活化,实现信号从胞外向胞内的传递。 G 蛋白的 α 亚基上含有可被细菌毒素糖基化修饰的位点,因而细菌毒素能使这些位 点糖基化,引起 α 亚基的 GTP 酶活性失活或与受体结合的能力降低,导致某些疾病的发 生。由霍乱弧菌所致的腹泻即与 G 蛋白的异常密切相关。 (2)G 蛋白循环(G protein cycle):是指 G 蛋白从初始静息状态通过一系列复杂变 化完成信息的传递并回到初始静息状态的过程。通过这一循环过程,G 蛋白不断地将受 体接受的细胞外信号传递至其下游蛋白,使胞外信号转换为胞内信号并传递下去。具体 变化过程是:在静息状态下,G 蛋白以 αβγ 三聚体存在并与 GDP 结合,无活性。当配 体与相应的受体结合后,受体发生变构,暴露出其 G 蛋白 α 亚基结合位点(受体胞内区 第三袢环),使得受体与其 G 蛋白 α 亚基结合,α 亚基变构,与 GDP 的亲和力减弱而与 GTP 的亲和力增强,因而释放 GDP 然后结合 GTP,α 亚基再变构,G 蛋白分解成一个与 GTP 结合的 α 亚基和一个 βγ 二聚体两个激活的部分,这两个活性分子沿着细胞膜移动, α 亚基直接与位于细胞膜的下游效应蛋白结合并将其激活,完成将信号从胞外传递到胞 内的过程。βγ 二聚体一方面通过其浓度来调节 G 蛋白的作用强度,其浓度越高,越趋向 于形成静息状态的 G 蛋白异三聚体,因而 G 蛋白的作用越小;反之,其浓度越低,越趋 向于形成 α 亚基游离的 G 蛋白激活状态,因而 G 蛋白的作用也就越大。另一方面,通 过与第二套靶蛋白相互作用,以调节某些效应蛋白的活性。完成了信号传递作用的 α 亚 基同时具备了 GTP 酶活性,因而分解 GTP 释放磷酸根形成 GDP,α 亚基变构,与 GDP 亲和力增强并结合,与效应蛋白分离,最后与 βγ 二聚体结合成异三聚体,G 蛋白恢复 到静息状态(图 10-4)。 (3)G 蛋白的下游效应蛋白:通常是一些离子通道或膜结合酶。例如腺苷酸环化酶 (AC)、磷脂酶 C-β(PLC-β)、磷脂酶 A2、磷酸二酯酶、离子通道等,不同的效应蛋白 受不同类型 G 蛋白的影响。 (4)G 蛋白类型:在哺乳动物中已发现 20 多种不同类型的 G 蛋白,根据其 α 亚基 在功能上对效应蛋白的作用性质分为三类:激动型 G 蛋白(Gs)家族、抑制型 G 蛋白 (Gi)家族和磷脂酶 C 型 G 蛋白(Gq)家族。对效应蛋白起激活作用的 α 亚基为 αs 亚 医学细胞-正文.indd 171 2018-5-18 17:31:47

第十章细胞的社会与疾病受体GDP神经递质RGTPasdGTEGDPGDGTEROOSRGT离子通道腺苷酸环化酶磷脂酶C磷脂酶A,磷酸二酯酶图10-4G蛋白循环示意图A.静息状态下,C蛋白以aβy三聚体存在并与GDP结合,无活性。B.配体与受体结合受体发生变构,与G蛋白a亚基结合α亚基变构,释放GDP然后结后GTP。C.a亚基变构,G蛋白分解成一个与GTP结合的a亚基和个二聚体两个激活的部分,α亚基与其下游效应蛋白结合并将其激活,完成将信号从胞外传递到胞内的过程。Y二聚体通过其浓度来调节G蛋白的作用强度,或与第二套靶蛋白相互作用,以调节某些效应蛋白的活性。基,由此亚基构成的G蛋白即为Gs蛋白;对效应蛋白起抑制作用的α亚基为αi亚基,由此亚基构成的G蛋白即为Gi蛋白;目前对Gq蛋白功能的了解尚不深入。(二)细胞内受体根据在细胞中的分布情况,细胞内受体(intracellularreceptor)又可分为细胞质受体(cytoplasmicreceptors)和细胞核受体(nuclearreceptor)。不同的细胞内受体在细胞中的分布情况不同,常因其功能状态不同而改变。例如,糖皮质激素受体和盐皮质激素受体原位于细胞质中,与配体结合后才进入细胞核:维生素D,受体和维生素A酸受体原本就存在于细胞核中;雌激素受体和雄激素受体可同时存在于细胞质和细胞核中。1.细胞核受体其配体多为脂溶性小分子,包括笛体类激素(分子结构中含有笛体结构,即具有环戊烷多氢菲的基本骨架结构,的激素),以类固醇激素类较为常见,此外也包括甲状腺素、维生素D等。这些小分子可直接以简单扩散的方式或借助于某些载体蛋白跨越靶细胞膜,与位于细胞质或细胞核的受体结合。(1)细胞核受体的结构:细胞核受体的本质是依赖激素激活的基因调控蛋白,通常这类受体是由400~1000个氨基酸组成的单体蛋白,一般都含有三个功能性结构域:氨基端是转录激活结构域,其氨基酸序列高度可变,长短不一,具有转录激活作用,多数受体的这一区域也是抗体结合区:羧基端是配体结合区域、是激素的结合位点,由200多个氨基酸组成,此外这一区域对受体的二聚化以及转录激活也有重要作用;中间结构域又称DNA结合域,是DNA或Hsp90的结合位点,通常由66~68个氨基酸残基组成,富含半胱氨酸。在配体结合区域与DNA结合区域之间还有一个较短的氨基酸序列区域,称为铰链区,其功能尚未完全明确(图10-5)。172医学细胞-正文.indd17220185-1817:31:47
www.hep.com.cn 172 第十章 细胞的社会与疾病 基,由此亚基构成的 G 蛋白即为 Gs 蛋白;对效应蛋白起抑制作用的 α 亚基为 αi 亚基, 由此亚基构成的 G 蛋白即为 Gi 蛋白;目前对 Gq 蛋白功能的了解尚不深入。 (二)细胞内受体 根据在细胞中的分布情况,细胞内受体(intracellular receptor)又可分为细胞质受体 (cytoplasmic receptors)和细胞核受体(nuclear receptor)。不同的细胞内受体在细胞中的 分布情况不同,常因其功能状态不同而改变。例如,糖皮质激素受体和盐皮质激素受体 原位于细胞质中,与配体结合后才进入细胞核;维生素 D3 受体和维生素 A 酸受体原本 就存在于细胞核中;雌激素受体和雄激素受体可同时存在于细胞质和细胞核中。 1. 细胞核受体 其配体多为脂溶性小分子,包括甾体类激素(分子结构中含有甾体 结构,即具有环戊烷多氢菲的基本骨架结构,的激素),以类固醇激素类较为常见,此 外也包括甲状腺素、维生素 D 等。这些小分子可直接以简单扩散的方式或借助于某些载 体蛋白跨越靶细胞膜,与位于细胞质或细胞核的受体结合。 (1)细胞核受体的结构:细胞核受体的本质是依赖激素激活的基因调控蛋白,通常 这类受体是由 400~1 000 个氨基酸组成的单体蛋白,一般都含有三个功能性结构域:氨 基端是转录激活结构域,其氨基酸序列高度可变,长短不一,具有转录激活作用,多数 受体的这一区域也是抗体结合区;羧基端是配体结合区域,是激素的结合位点,由 200 多个氨基酸组成,此外这一区域对受体的二聚化以及转录激活也有重要作用;中间结构 域又称 DNA 结合域,是 DNA 或 Hsp90 的结合位点,通常由 66~68 个氨基酸残基组成, 富含半胱氨酸。在配体结合区域与 DNA 结合区域之间还有一个较短的氨基酸序列区域, 称为铰链区,其功能尚未完全明确(图 10-5)。 图 10-4 G 蛋白循环示意图 A. 静息状态下,G 蛋白以 αβγ 三聚体存在并与 GDP 结合,无活性。B. 配体与受体结合,受体发生变构,与 G 蛋白 α 亚基结合 α 亚基变构,释放 GDP 然后结后 GTP。C. α 亚基变构,G 蛋白分解成一个与 GTP 结合的 α 亚基和 一个 βγ 二聚体两个激活的部分,α 亚基与其下游效应蛋白结合并将其激活,完成将信号从胞外传递到胞内的过程。 βγ 二聚体通过其浓度来调节 G 蛋白的作用强度,或与第二套靶蛋白相互作用,以调节某些效应蛋白的活性。 医学细胞-正文.indd 172 2018-5-18 17:31:47

第一节信号转导与疾病DNA结合域激素结合位点抑制蛋白复合物NCOOH皮质醇受体转录激活N广结构域雌激素受体NHUN孕激素受体DNA结构域钦链区N-维生素D受体类固醇激素甲状腺受体裸露的DNA结合位点NHNCOOH视黄酸受体图10-5细胞内受体的结构示意图(2)细胞核受体的活化:在静息状态下,此类受体与抑制性蛋白(如Hsp90)结合形成复合物,处于非活化状态。当受体与信号分子结合后,引发受体发生构象改变,与抑制性蛋白解离,暴露出DNA结合位点,转录激活结构域与共激活蛋白结合,并通过构象变化形成较稳定结构,受体变为功能活化状态。随后,其DNA结合区域与DNA分子上的激素调节元件相结合,促进基因转录(图10-6)。核被膜核定位信号类固醇激素8细胞核激素激活位点胞质溶胶DNA核孔/Hsp901转录DNA结合域Hsp90胞质溶胶中激素结合释放Hsp90活性受体与DNA并暴露核定位信号无活性受体结合并促进转录图10-6细胞内受体的活化示意图由核受体介导的信号转导反应过程很长,细胞产生效应一般需要经历数小时至数天,这是由于笛体类激素诱导的基因活化分为两个阶段:①快速的初级反应阶段:直接激活少数特殊基因转录:②延迟的次级反应阶段:初级反应的基因产物再激活其他基因转录,对初级反应起放大作用。例如,果蝇注射蜕皮激素后仅5~10min便可诱导唾腺染色体上6个基因位点转录,再过一段时间后至少有100个基因转录活性位点转录合成RNA,致使其大量合成次级反应所特有的蛋白质产物,进而产生影响细胞分化等较长期的生物学效应。2.细胞质受体是指存在于细胞质中,能够结合脂溶性信号分子并传递信息的物质,其中包括配体受体结合后就在细胞质中发挥作用的受体、配体受体结合后进入细胞核中发挥作用的受体和一些气体信号分子受体等。例如,糖皮质激素受体、盐皮质激素受体、NO受体、CO受体等。173医学细胞-正文.indd1732018-5-18 17:31:48
www.hep.com.cn 173 第一节 信号转导与疾病 (2)细胞核受体的活化:在静息状态下,此类受体与抑制性蛋白(如 Hsp90)结合 形成复合物,处于非活化状态。当受体与信号分子结合后,引发受体发生构象改变,与 抑制性蛋白解离,暴露出 DNA 结合位点,转录激活结构域与共激活蛋白结合,并通过 构象变化形成较稳定结构,受体变为功能活化状态。随后,其 DNA 结合区域与 DNA 分 子上的激素调节元件相结合,促进基因转录(图 10-6)。 图 10-6 细胞内受体的活化示意图 由核受体介导的信号转导反应过程很长,细胞产生效应一般需要经历数小时至数 天,这是由于甾体类激素诱导的基因活化分为两个阶段:①快速的初级反应阶段:直接 激活少数特殊基因转录;②延迟的次级反应阶段:初级反应的基因产物再激活其他基因 转录,对初级反应起放大作用。例如,果蝇注射蜕皮激素后仅 5~10 min 便可诱导唾腺 染色体上 6 个基因位点转录,再过一段时间后至少有 100 个基因转录活性位点转录合成 RNA,致使其大量合成次级反应所特有的蛋白质产物,进而产生影响细胞分化等较长期 的生物学效应。 2. 细胞质受体 是指存在于细胞质中,能够结合脂溶性信号分子并传递信息的物 质,其中包括配体受体结合后就在细胞质中发挥作用的受体、配体受体结合后进入细胞 核中发挥作用的受体和一些气体信号分子受体等。例如,糖皮质激素受体、盐皮质激素 受体、NO 受体、CO 受体等。 图 10-5 细胞内受体的结构示意图 医学细胞-正文.indd 173 2018-5-18 17:31:48

第十章细胞的社会与疾病三、细胞内信号传导分子细胞内信号传递因子(intracellularsignalingfactor)组成了细胞内的信号转导装置(signaltransductionmeans),主要包括细胞内信使及其蛋白激酶以及细胞内一系列信号转导蛋白。它们在细胞内构成了一个信号传递链,从而保证信号转导正常、迅速、有效的进行。本节主要介绍细胞内信使(第二信使)及其蛋白激酶。细胞内信使(intracellularmessenger)是指受体被激活后在细胞内产生的、能介导信号转导的活性物质,又称为第二信使。已经发现的细胞内信使有许多种,其中最重要的有cAMP、cGMP、二酰甘油(甘油二酯)、三磷酸肌醇、Ca、磷脂酰肌醇-3,4-二磷酸、磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸等。(一)环化腺荷酶环化腺苷酸(cyclicAMP,cAMP)或环腺苷一磷酸,是最重要的细胞内信使,它是由细胞膜的腺苷酸环化酶在G蛋白激活下,催化ATP脱去焦磷酸后的产物。1.腺苷酸环化酶(adenylatecyclase,AC)是位于细胞膜上的蛋白的效应蛋白之一,是cAMP信号转导系统的关键酶。研究显示,AC可能具有多种不同的亚型,迄今为止克隆到10个编码的人类基因,所编码的酶都是膜结合型的,但不同亚型的酶受到不同的调控,它们在不同组织的分布也不一致。例如,ACI型主要分布于脑组织中,而ACⅡ型则主要分布于味觉上皮细胞中。从化学组成来看,AC是一种由1100个氨基酸组成的、相对分子质量为1.5×10的跨膜糖蛋白,具有两个大的疏水区,靠近氨基末端的称为M1,靠近羧基末端的称为M2,每一个疏水区有都含6个穿膜区域,无论是氨基末端还是竣基末端,它们均朝向细胞质一侧。还有两个较大的细胞质区域,一个位于M1与M2之间称为C1,另一个位于羧基末端称为C2。在不同亚型的AC中,Cla、C2a是高度保守的,研究显示它们能结合ATP并表现出酶的活性(图10-7)。因N端此,AC的主要功能是催化ATP生成cAMP。cAMP可被磷酸二酯酶(phosphodiesterase,腺苷酸环化酶PDE)水解为5-AMP而失去信号功能。细cAMPATP胞中eAMP含量的高低受AC和PDE的双重图10-7腺苷酸环化酶结构和功能示意图调节。尽管cAMP能够直接激活某些高度特化的细胞膜通道,但在大多数动物细胞中,其主要作用是激活cAMP依赖性蛋白激酶A(cAMPdependentproteinkinaseA,PKA)行使功能。2.PKA是由两个催化亚基和两个调节亚基组成的四聚体,相对分子质量为1.6×10。催化亚基具有激酶活性,能催化靶蛋白上某些特定丝氨酸或苏氨酸残基的磷酸化;调节亚基上各有2个cAMP结合位点,可与4个cAMP结合。当PKA的调节亚基与4个cAMP结合后,发生构象改变,催化亚基以单体形式从PKA中游离出来而得到活化,其游离的催化亚基从细胞质进人细胞核,使eAMP反应元件结合蛋白(CREB)的丝氨酸残基磷酸化而激活之,活化的CREB参与基因的转录调节(图10-8)。174医学细胞--正文.indd1742018-5-18 17:31
www.hep.com.cn 174 第十章 细胞的社会与疾病 三、细胞内信号传导分子 细胞内信号传递因子(intracellular signaling factor)组成了细胞内的信号转导装置 (signal transduction means),主要包括细胞内信使及其蛋白激酶以及细胞内一系列信号转 导蛋白。它们在细胞内构成了一个信号传递链,从而保证信号转导正常、迅速、有效的 进行。本节主要介绍细胞内信使(第二信使)及其蛋白激酶。 细胞内信使(intracellular messenger)是指受体被激活后在细胞内产生的、能介导 信号转导的活性物质,又称为第二信使。已经发现的细胞内信使有许多种,其中最重要 的有 cAMP、cGMP、二酰甘油(甘油二酯)、三磷酸肌醇、Ca2+、磷脂酰肌醇 -3,4- 二磷 酸、磷脂酰肌醇 -3,4,5- 三磷酸等。 (一)环化腺荷酶 环化腺苷酸(cyclic AMP,cAMP)或环腺苷一磷酸,是最重要的细胞内信使,它是 由细胞膜的腺苷酸环化酶在 G 蛋白激活下,催化 ATP 脱去焦磷酸后的产物。 1. 腺苷酸环化酶(adenylate cyclase,AC) 是位于细胞膜上的 G 蛋白的效应蛋 白之一,是 cAMP 信号转导系统的关键酶。研究显示,AC 可能具有多种不同的亚型, 迄今为止克隆到 10 个编码的人类基因,所编码的酶都是膜结合型的,但不同亚型的酶 受到不同的调控,它们在不同组织的分布也不一致。例如,ACⅠ型主要分布于脑组织 中,而 ACⅡ型则主要分布于味觉上皮细胞中。从化学组成来看,AC 是一种由 1 100 个 氨基酸组成的、相对分子质量为 1.5×105 的跨膜糖蛋白,具有两个大的疏水区,靠近氨 基末端的称为 M1,靠近羧基末端的称为 M2,每一个疏水区有都含 6 个穿膜区域,无 论是氨基末端还是竣基末端,它们均朝向细胞质一侧。还有两个较大的细胞质区域,一 个 位 于 M1 与 M2 之 间 称 为 C1, 另 一 个 位 于羧基末端称为 C2。在不同亚型的 AC 中, C1a、C2a 是高度保守的,研究显示它们能 结合 ATP 并表现出酶的活性(图 10-7)。因 此,AC 的主要功能是催化 ATP 生成 cAMP。 cAMP 可被磷酸二酯酶(phosphodiesterase, PDE)水解为 5′-AMP 而失去信号功能。细 胞中 cAMP 含量的高低受 AC 和 PDE 的双重 调节。 尽管 cAMP 能够直接激活某些高度特化的细胞膜通道,但在大多数动物细胞中,其 主要作用是激活 cAMP 依赖性蛋白激酶 A(cAMP dependent protein kinase A,PKA)行使 功能。 2. PKA 是由两个催化亚基和两个调节亚基组成的四聚体,相对分子质量为 1.6×105 。催化亚基具有激酶活性,能催化靶蛋白上某些特定丝氨酸或苏氨酸残基的磷 酸化;调节亚基上各有 2 个 cAMP 结合位点,可与 4 个 cAMP 结合。当 PKA 的调节亚基 与 4 个 cAMP 结合后,发生构象改变,催化亚基以单体形式从 PKA 中游离出来而得到活 化,其游离的催化亚基从细胞质进入细胞核,使 cAMP 反应元件结合蛋白(CREB)的 丝氨酸残基磷酸化而激活之,活化的 CREB 参与基因的转录调节(图 10-8)。 图 10-7 腺苷酸环化酶结构和功能示意图 医学细胞-正文.indd 174 2018-5-18 17:31:48
按次数下载不扣除下载券;
注册用户24小时内重复下载只扣除一次;
顺序:VIP每日次数-->可用次数-->下载券;
- 高等教育出版社:《医学细胞生物与遗传学》课程教学资源(电子教材)第十一章 细胞的增殖、凋亡与肿瘤.pdf
- 高等教育出版社:《医学细胞生物与遗传学》课程教学资源(电子教材)第十二章 细胞发育分化与先天畸形.pdf
- 高等教育出版社:《医学细胞生物与遗传学》课程教学资源(电子教材)第十三章 免疫遗传与免疫遗传病.pdf
- 高等教育出版社:《医学细胞生物与遗传学》课程教学资源(电子教材)第十四章 干细胞与表观遗传学.pdf
- 高等教育出版社:《医学细胞生物与遗传学》课程教学资源(电子教材)第十五章 细胞与疾病的治疗诊断.pdf
- 《医学细胞生物与遗传学》课程教学课件(讲稿)第十一章 细胞分裂与细胞周期 Cell Division & Cell Cycle(第三版).pdf
- 《医学细胞生物与遗传学》课程教学课件(讲稿)第十章 细胞的社会与疾病(第四版,2023).pdf
- 《医学细胞生物与遗传学》课程教学课件(讲稿)第十一章 细胞分裂与细胞周期 Cell Division & Cell Cycle(第四版,2023).pdf
- 《医学细胞生物与遗传学》课程教学课件(讲稿)第十一章 细胞凋亡 Apoptosis(第四版,2023).pdf
- 《医学细胞生物与遗传学》课程教学课件(讲稿)第十一章 细胞凋亡 Apoptosis(第三版).pdf
- 《医学细胞生物与遗传学》课程教学课件(讲稿)第十章 细胞的社会与疾病 第三节 细胞信号转导(第三版).pdf
- 《医学细胞生物与遗传学》课程教学课件(讲稿)第十章 细胞的社会与疾病 第一节 细胞外基质与疾病(第三版).pdf
- 《医学细胞生物与遗传学》课程教学课件(讲稿)第五章 细胞骨架与疾病(第四版,2023).pdf
- 《医学细胞生物与遗传学》课程教学课件(讲稿)第四章 内膜系统和囊泡运输与疾病(第四版,2023).pdf
- 《医学细胞生物与遗传学》课程教学课件(讲稿)第五章 细胞骨架与疾病(第三版).pdf
- 《医学细胞生物与遗传学》课程教学课件(讲稿)第十章 细胞的社会与疾病 第二节 细胞连接与疾病(第三版).pdf
- 《医学细胞生物与遗传学》课程教学课件(讲稿)第四章 内膜系统和囊泡运输与疾病(第三版,2/2).pdf
- 《医学细胞生物与遗传学》课程教学课件(讲稿)第四章 内膜系统和囊泡运输与疾病(第三版,1/2).pdf
- 《医学细胞生物与遗传学》课程教学课件(讲稿)第二章 细胞膜与疾病(第三版).pdf
- 包头医学院:《组织学与胚胎学》课程教学课件(讲稿)第20章 胚胎学绪论 Embryology.pdf
- 高等教育出版社:《医学细胞生物与遗传学》课程教学资源(电子教材)第九章 基因突变与基因病.pdf
- 高等教育出版社:《医学细胞生物与遗传学》课程教学资源(电子教材)第八章 染色体畸变与染色体病.pdf
- 高等教育出版社:《医学细胞生物与遗传学》课程教学资源(电子教材)第七章 细胞核与疾病.pdf
- 高等教育出版社:《医学细胞生物与遗传学》课程教学资源(电子教材)第六章 线粒体与疾病.pdf
- 高等教育出版社:《医学细胞生物与遗传学》课程教学资源(电子教材)第五章 细胞骨架与疾病.pdf
- 高等教育出版社:《医学细胞生物与遗传学》课程教学资源(电子教材)第四章 细胞内膜系统和囊泡运输与疾病.pdf
- 高等教育出版社:《医学细胞生物与遗传学》课程教学资源(电子教材)第三章 细胞基质与疾病.pdf
- 高等教育出版社:《医学细胞生物与遗传学》课程教学资源(电子教材)第二章 细胞膜与疾病.pdf
- 包头医学院:《医学微生物学》课程教学大纲 Medical Microbiology.pdf
- 包头医学院:《医学微生物学》课程教学课件(知识点)绪论 Medical Microbiology(授课教师:李晓琳).pdf
- 包头医学院:《医学微生物学》课程教学课件(知识点)第一篇 细菌学 第一章 细菌的形态和结构 Bacterial Morphology and Structure.pdf
- 包头医学院:《医学微生物学》课程教学课件(知识点)第一篇 细菌学 第二章 细菌的生理 Bacterial Physiolog.pdf
- 包头医学院:《医学微生物学》课程教学课件(知识点)第一篇 细菌学 第三章 噬菌体 bacteriophages - phages.pdf
- 包头医学院:《医学微生物学》课程教学课件(知识点)第一篇 细菌学 第四章 细菌的遗传与变异 Bacterial Genetics.pdf
- 包头医学院:《医学微生物学》课程教学课件(知识点)第一篇 细菌学 第五章 细菌的耐药性 bacterial antimicrobial agent resistance.pdf
- 包头医学院:《医学微生物学》课程教学课件(知识点)第一篇 细菌学 第六章 细菌的感染与免疫 Infection and Immunity of Bacteria.pdf
- 包头医学院:《医学微生物学》课程教学课件(知识点)第一篇 细菌学 第七章 细菌感染的检测方法与防治原则 晓微课堂 The detection method and control principle of bacterial infection.pdf
- 包头医学院:《医学微生物学》课程教学课件(知识点)第一篇 细菌学 第八章 球菌(coccus).pdf
- 包头医学院:《医学微生物学》课程教学课件(知识点)第一篇 细菌学 第九章 肠杆菌科(Enteric bacilli).pdf
- 包头医学院:《医学微生物学》课程教学课件(知识点)第一篇 细菌学 第十一章 螺杆菌属(Helicobacter).pdf