高等教育出版社：《医学细胞生物与遗传学》课程教学资源（电子教材）第二章 细胞膜与疾病

第二章细胞膜与疾病细胞膜（cellmembrane）是包围在细胞质表面的一层薄膜，又称质膜（plasmamembrane）。细胞膜将细胞中的生命物质与外界环境分隔开，维持细胞特有的内环境。除细胞膜外，细胞内还有丰富的膜结构，它们形成了细胞内各种膜性细胞器，如内质网、高尔基复合体、溶酶体、线粒体等，称为细胞的内膜系统。这些膜与细胞膜在化学组成、分子结构和功能活动方面具有很多共性，目前把细胞膜和细胞内膜系统总称为生物膜（biomembrane）。细胞膜为细胞的生命活动提供了稳定的内环境，还行使着物质转运、信号传递、细胞识别等多种复杂功能，与生命科学中的许多基本问题，如细胞的增殖、分化及细胞的识别黏附、代谢、能量转换等密切相关，是细胞之间、细胞与细胞外环境之间相互交流的重要通道。第一节细胞膜的结构、功能与疾病一、细胞膜的化学组成细胞膜主要由脂质、蛋白质和糖类组成。脂质排列成双分子层，构成膜的基本结构。此外，细胞膜中还含有少量水、无机盐与金属离子等。（一）膜脂膜脂构成细胞膜的结构骨架。细胞膜上的脂质称为膜脂（membranelipid），约占膜成分的50%，主要有三种类型：磷脂（phospholipid）、胆固醇（cholesterol）和糖脂（glycolipid），其中以磷脂含量最多（图2-1）。1.磷脂大多数膜脂分子中都含有磷酸基团，称为磷脂，占膜脂的50%以上。磷脂可分为两类：甘油磷脂（phosphoglycerides）和鞘磷脂（sphingomyelin，SM）。甘油磷脂主要包括磷脂酰胆碱（卵磷脂）（phosphatidylcholine，PC）、磷脂酰乙醇胺（脑磷脂）（phosphatidylethanolamine，PE）和磷脂酰丝氨酸（phosphatidylserine，PS）。此外，还有一种磷脂是磷脂酰肌醇（phosphatidylinosital，PI），位于细胞膜的内层，含量很少，但在细胞信号转导中起重要作用。磷脂分子有着共同的特征：以甘油为骨架，甘油分子的1、2位羟基分别与脂肪酸形成酯键，3位羟基与磷酸基团形成酯键。如果磷酸基团分别与胆碱、乙醇胺、丝氨酸或肌醇结合，即形成上述4种类型磷脂分子。这些亲水的小基团位于分子的末端与带负电的磷酸基团一起形成高度水溶性的结构域，极性很强，称为头部基团（headgroup）或亲水头。磷脂中的脂肪酸链长短不一，通常由14~24个碳原子组成，一条烃链不含双键，另一烃链含有一个或几个顺式排列的双键，双键处形成一个18医学细胞--正文.indd2018-5-18173

www.hep.com.cn 18 第二章  细胞膜与疾病 细 胞 膜（cell membrane） 是 包 围 在 细 胞 质 表 面 的 一 层 薄 膜， 又 称 质 膜（plasma membrane）。细胞膜将细胞中的生命物质与外界环境分隔开，维持细胞特有的内环境。 除细胞膜外，细胞内还有丰富的膜结构，它们形成了细胞内各种膜性细胞器，如内质 网、高尔基复合体、溶酶体、线粒体等，称为细胞的内膜系统。这些膜与细胞膜在化学 组成、分子结构和功能活动方面具有很多共性，目前把细胞膜和细胞内膜系统总称为生 物膜（biomembrane）。 细胞膜为细胞的生命活动提供了稳定的内环境，还行使着物质转运、信号传递、细 胞识别等多种复杂功能，与生命科学中的许多基本问题，如细胞的增殖、分化及细胞的 识别黏附、代谢、能量转换等密切相关，是细胞之间、细胞与细胞外环境之间相互交流 的重要通道。 第一节  细胞膜的结构、功能与疾病 一、细胞膜的化学组成 细胞膜主要由脂质、蛋白质和糖类组成。脂质排列成双分子层，构成膜的基本结 构。此外，细胞膜中还含有少量水、无机盐与金属离子等。 （一）膜脂 膜脂构成细胞膜的结构骨架。细胞膜上的脂质称为膜脂（membrane lipid），约占 膜成分的 50%，主要有三种类型：磷脂（phospholipid）、胆固醇（cholesterol）和糖脂 （glycolipid），其中以磷脂含量最多（图 2-1）。 1.  磷脂 大多数膜脂分子中都含有磷酸基团，称为磷脂，占膜脂的 50% 以上。磷 脂可分为两类：甘油磷脂（phosphoglycerides）和鞘磷脂（sphingomyelin，SM）。甘油磷 脂主要包括磷脂酰胆碱（卵磷脂）（phosphatidylcholine，PC）、磷脂酰乙醇胺（脑磷脂） （phosphatidylethanolamine，PE）和磷脂酰丝氨酸（phosphatidylserine，PS）。此外，还有 一种磷脂是磷脂酰肌醇（phosphatidylinosital，PI），位于细胞膜的内层，含量很少，但在 细胞信号转导中起重要作用。磷脂分子有着共同的特征：以甘油为骨架，甘油分子的 1、 2 位羟基分别与脂肪酸形成酯键，3 位羟基与磷酸基团形成酯键。如果磷酸基团分别与 胆碱、乙醇胺、丝氨酸或肌醇结合，即形成上述 4 种类型磷脂分子。这些亲水的小基团 位于分子的末端与带负电的磷酸基团一起形成高度水溶性的结构域，极性很强，称为头 部基团（head group）或亲水头。磷脂中的脂肪酸链长短不一，通常由 14～24 个碳原子 组成，一条烃链不含双键，另一烃链含有一个或几个顺式排列的双键，双键处形成一个 医学细胞-正文.indd 18 2018-5-18 17:31:06

第一节细胞膜的结构、功能与疾病NHCOOCHOHHHHNHCHCH,CHCHCHCH,0CH,子CHH.CCH,磷脂酰丝氨酸胆固醇半乳糖脑苷脂（磷脂）（固醇）（糖脂）图2-1膜脂的三种类型（磷脂、固醇、糖脂）约30°的弯曲。脂肪酸链是疏水的、无极性，称疏水尾。由于磷脂分子具有亲水头和疏水尾，被称为两亲分子（amphiphilicmolecule）或兼性分子。鞘磷脂是细胞膜上唯一不以甘油为骨架的磷脂，在膜中含量较少，但在神经元细胞膜中含量较多。它以鞘氨醇代替甘油，长链的不饱和脂肪酸结合在鞘氨醇的氨基上；分子末端的一个羟基与胆碱磷酸（phosphocholine）结合，另一个游离羟基可与相邻脂分子的极性头部、水分子或膜蛋白形成氢键。2.胆固醇是细胞膜中另一类重要的脂质，分子较小，散布在磷脂分子之间。动物细胞膜中胆固醇含量较高，有的膜内胆固醇与磷脂之比可达1：1。胆固醇也是两亲分子：极性头部为羟基，靠近相邻磷脂分子的极性头部：中间为固醇环结构，连接一条短的疏水性烃链尾部（图2-1）。疏水的固醇环扁平富有刚性，固定在磷脂分子邻近头部的烃链上，对磷脂的脂肪酸链尾部的运动具有干扰作用，疏水的烃链尾部埋在脂双层的中央（图2-2）。胆固醇在脂双层间倾向于均匀分布，对调节膜的流动性、加强膜的稳定性具有重要作用。3.糖脂由脂质和寡糖构成，占膜脂的5%以下。糖脂普遍存在于原核和真核细胞膜表面，动物细胞膜的糖脂几乎都是鞘氨醇的衍生物，结构似鞘磷脂，称为鞘糖脂，特点是糖取代了磷脂酰胆碱作为极性头部，可由1~15个或更多个糖基组成，两条烃链为疏水的尾部（图2-3）。目前已发现40余种糖脂，主要区别在于其极性头部不同：最简单的糖脂是脑苷脂极性头部仅有一个半乳糖或葡萄糖残基，它是髓鞘中的主要糖脂；比较复杂的糖脂是神经节苷脂，其极性头部除含有半乳糖和葡萄糖外，还含有数目不等的唾液酸（也称为N-乙酰神经氨酸，NANA）。所有细胞中，糖脂均位于细胞膜的非胞质面，糖基暴露于细胞表面，作为细胞表面受体，与细胞识别、黏附及信号转导有关。19医学细胞-正文.indd192018-5-18 17:31:0

www.hep.com.cn 19 第一节  细胞膜的结构、功能与疾病 约 30° 的弯曲。脂肪酸链是疏水的、无极性，称疏水尾。由于磷脂分子具有亲水头和疏 水尾，被称为两亲分子（amphiphilic molecule）或兼性分子。 鞘磷脂是细胞膜上唯一不以甘油为骨架的磷脂，在膜中含量较少，但在神经元细胞 膜中含量较多。它以鞘氨醇代替甘油，长链的不饱和脂肪酸结合在鞘氨醇的氨基上；分 子末端的一个羟基与胆碱磷酸（phosphocholine）结合，另一个游离羟基可与相邻脂分子 的极性头部、水分子或膜蛋白形成氢键。 2.  胆固醇 是细胞膜中另一类重要的脂质，分子较小，散布在磷脂分子之间。动 物细胞膜中胆固醇含量较高，有的膜内胆固醇与磷脂之比可达 1∶1。胆固醇也是两亲分 子：极性头部为羟基，靠近相邻磷脂分子的极性头部；中间为固醇环结构，连接一条短 的疏水性烃链尾部（图 2-1）。疏水的固醇环扁平富有刚性，固定在磷脂分子邻近头部的 烃链上，对磷脂的脂肪酸链尾部的运动具有干扰作用，疏水的烃链尾部埋在脂双层的中 央（图 2-2）。胆固醇在脂双层间倾向于均匀分布，对调节膜的流动性、加强膜的稳定性 具有重要作用。 3.  糖脂 由脂质和寡糖构成，占膜脂的 5% 以下。糖脂普遍存在于原核和真核细胞 膜表面，动物细胞膜的糖脂几乎都是鞘氨醇的衍生物，结构似鞘磷脂，称为鞘糖脂，特 点是糖取代了磷脂酰胆碱作为极性头部，可由 1～15 个或更多个糖基组成，两条烃链为 疏水的尾部（图 2-3）。 目前已发现 40 余种糖脂，主要区别在于其极性头部不同：最简单的糖脂是脑苷脂， 极性头部仅有一个半乳糖或葡萄糖残基，它是髓鞘中的主要糖脂；比较复杂的糖脂是神 经节苷脂，其极性头部除含有半乳糖和葡萄糖外，还含有数目不等的唾液酸（也称为 N- 乙酰神经氨酸，NANA）。 所有细胞中，糖脂均位于细胞膜的非胞质面，糖基暴露于细胞表面，作为细胞表面 受体，与细胞识别、黏附及信号转导有关。 图 2-1 膜脂的三种类型（磷脂、固醇、糖脂） 医学细胞-正文.indd 19 2018-5-18 17:31:06

第二章细胞膜与疾病磷脂分子胆固醇OHOHCHCHCHNHCHNHCHCH333酸图2-2胆固醇与磷脂分子关系示意图图2-3糖脂的分子结构（二）膜蛋白膜蛋白的类型虽然脂双层是组成细胞膜的基本结构，但细胞膜的不同特性和功能却是由与细胞膜相结合的膜蛋白（membraneprotein）决定的。膜蛋白种类不同，功能各异。在不同细胞中膜蛋白的含量及类型有很大差异。例如线粒体内膜中膜蛋白质含量约占75%，而神经细胞的髓鞘中含量不到25%。一般的细胞膜中蛋白质含量介于两者之间，占50%左右。根据膜蛋白与脂双层结合的方式不同，膜蛋白可分为3种类型：膜外在蛋白（extrinsicprotein）、膜内在蛋白（intrinsicprotein）和脂锚定蛋白（lipidanchoredprotein）（图2-4）。脂双房C图2-4膜蛋白在膜中的几种结合方式1.膜外在蛋白又称膜周边蛋白（peripheralprotein），占膜蛋白总量的20%~30%，与细胞膜结合比较松散的不插人脂双层的蛋白质，分布在胞质侧或非胞质侧。一些膜外在蛋白通过非共价键附着在脂质分子头部极性区或穿膜蛋白亲水区的一侧，间接与膜结合（图2-4G、H）；一些膜外在蛋白位于膜的胞质-侧，通过暴露于蛋白质表面的α螺旋的疏水面与脂双层的胞质面单层相互作用而与膜结合（图2-4D）。膜外在蛋白为水溶性蛋白，它与膜的结合较弱，使用一些温和的方法，如改变溶液的离子浓度或pH，即20医学细胞-正文.indd2020185-18 17:31:07

www.hep.com.cn 20 第二章  细胞膜与疾病 （二）膜蛋白 虽然脂双层是组成细胞膜的基本结构，但细胞膜的不同特性和功能却是由与细胞膜 相结合的膜蛋白（membrane protein）决定的。膜蛋白种类不同，功能各异。在不同细胞 中膜蛋白的含量及类型有很大差异。例如线粒体内膜中膜蛋白质含量约占 75%，而神经 细胞的髓鞘中含量不到 25%。一般的细胞膜中蛋白质含量介于两者之间，占 50% 左右。 根据膜蛋白与脂双层结合的方式不同，膜蛋白可分为 3 种类型：膜外在蛋白 （extrinsic protein）、膜内在蛋白（intrinsic protein）和脂锚定蛋白（lipid anchored protein） （图 2-4）。 图 2-4 膜蛋白在膜中的几种结合方式 1.  膜外在蛋白 又称膜周边蛋白（peripheral protein），占膜蛋白总量的 20%～30%， 与细胞膜结合比较松散的不插入脂双层的蛋白质，分布在胞质侧或非胞质侧。一些膜外 在蛋白通过非共价键附着在脂质分子头部极性区或穿膜蛋白亲水区的一侧，间接与膜结 合（图 2-4G、H）；一些膜外在蛋白位于膜的胞质一侧，通过暴露于蛋白质表面的 α 螺 旋的疏水面与脂双层的胞质面单层相互作用而与膜结合（图 2-4D）。膜外在蛋白为水溶 性蛋白，它与膜的结合较弱，使用一些温和的方法，如改变溶液的离子浓度或 pH，即  膜蛋白的类型 图 2-2 胆固醇与磷脂分子关系示意图 图 2-3 糖脂的分子结构 医学细胞-正文.indd 20 2018-5-18 17:31:07

第一节细胞膜的结构、功能与疾病可将它们从膜上分离下来，而不破坏膜的基本结构。2.膜内在蛋白全部或部分插入细胞膜内，即穿膜或跨膜蛋白（transmembraneprotein），占膜蛋白总量的70%~80%，为两亲分子。分为单次穿膜（图2-4A）、多次穿膜（图2-4B）和多亚基穿膜三种类型。单次穿膜蛋白的肽链只穿过脂双层一次，穿膜区一股含有20~30个疏水性氨基酸残基，以α螺旋构象穿越脂双层的疏水区：亲水的胞外区和胞质区则由极性氨基酸残基构成，它们暴露在膜的一侧或两侧，可与水溶性的物质（如激素）相互作用。一般肽链的N端位于细胞膜外侧。多次穿膜蛋白含有多个由疏水性氨基酸残基组成的穿膜序列（可多达14个），通过多个α螺旋构象穿过脂双层。大多数穿膜蛋白穿膜域都是α螺旋构象，也有的穿膜蛋白以β折叠片层（βpleatedsheet）构象穿膜。β折叠片层多次穿过细胞膜，并围成筒状结构，称β筒（βbarrel）（图2-4C，主要存在于线粒体细胞膜中。3.脂锚定蛋白位于膜的两侧，很像周边蛋白，但与其不同的是脂锚定蛋白以共价键与脂双层内的脂分子结合。脂锚定蛋白与脂质的结合有两种方式。一种位于细胞膜胞质一侧，直接与脂双层中的某些脂肪酸链结合（图2-4E）；另一种是位于细胞膜外侧，与磷脂酰肌醇分子上的寡糖链结合，称为糖基磷脂酰肌醇锚定蛋白（glycosylphosphatidylinositollinkedprotein，GPI）。这种连接主要是通过蛋白质的C端与寡糖链共价结合，从而间接同脂双层结合（图2-4F)。（三）膜糖类膜糖类覆盖细胞膜表面。大多数膜糖以低聚糖链或多聚糖链共价结合于膜蛋白上形成糖蛋白，7%～8%的膜糖以低聚糖链共价结合于膜脂上形成糖脂。细胞膜上所有的糖链都朝向细胞表面。组成糖链的单糖主要有半乳糖、甘露糖、岩藻糖、半乳糖胺、葡萄糖、唾液酸和葡萄糖胺。由于寡糖链中单糖的数量、种类、排列顺序及有无分支等不同，低聚糖或多聚糖链出现了千变万化的组合形式。唾液酸常见于糖链的末端，真核细胞表面的净负电荷主要由它形成。在大多数真核细胞表面有富含糖类的周缘区，称为细胞外被（cellcoat）或糖尊（glycocalyx），细胞外被中的糖类主要包括与糖蛋白和糖脂相连的低聚糖侧链，同时也包括被分泌出来又吸附于细胞表面的糖蛋白与蛋白聚糖的多糖侧链。糖脂及糖蛋白中低聚糖侧链的功能大多还不清楚，但根据寡糖链的复杂性及其所处的位置提示它们参与细胞间及细胞与周围环境的相互作用，如参与细胞的识别、黏附、迁移等功能活动。细胞膜的生物学特性细胞膜具有两个显著的特性，即膜的不对称性和膜的流动性。（一）膜的不对称性膜的不对称性（membraneasymmetry）是指细胞膜中各种成分的分布是不均匀的，包括种类和数量上都有很大差异，这与细胞膜的功能有密切关系。1.膜脂的不对称性多项实验分析了各种膜脂双层的化学组成、发现各种膜脂在脂双层内、外两单层中的分布是不对称的。例如，在人红细胞膜中，绝大部分的鞘磷脂和磷脂酰胆碱位于脂双层的外层中，而在内层中磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸和磷脂酰肌醇含量较多。这些磷脂虽然在脂双层中都有分布，但含量比例上存在较大差异。胆固21医学细胞--正文.indd22018-5-18 17:31:07

www.hep.com.cn 21 第一节  细胞膜的结构、功能与疾病 可将它们从膜上分离下来，而不破坏膜的基本结构。 2.  膜内在蛋白 全部或部分插入细胞膜内，即穿膜或跨膜蛋白（transmembrane protein），占膜蛋白总量的 70%～80%，为两亲分子。分为单次穿膜（图 2-4A）、多次 穿膜（图 2-4B）和多亚基穿膜三种类型。单次穿膜蛋白的肽链只穿过脂双层一次，穿 膜区一般含有 20～30 个疏水性氨基酸残基，以 α 螺旋构象穿越脂双层的疏水区；亲水 的胞外区和胞质区则由极性氨基酸残基构成，它们暴露在膜的一侧或两侧，可与水溶性 的物质（如激素）相互作用。一般肽链的 N 端位于细胞膜外侧。多次穿膜蛋白含有多 个由疏水性氨基酸残基组成的穿膜序列（可多达 14 个），通过多个 α 螺旋构象穿过脂双 层。大多数穿膜蛋白穿膜域都是 α 螺旋构象，也有的穿膜蛋白以 β 折叠片层（β pleated sheet）构象穿膜。β 折叠片层多次穿过细胞膜，并围成筒状结构，称 β 筒（β barrel）（图 2-4C），主要存在于线粒体细胞膜中。 3.  脂锚定蛋白 位于膜的两侧，很像周边蛋白，但与其不同的是脂锚定蛋白以共价 键与脂双层内的脂分子结合。 脂锚定蛋白与脂质的结合有两种方式。一种位于细胞膜胞质一侧，直接与脂双层中 的某些脂肪酸链结合（图 2-4E）；另一种是位于细胞膜外侧，与磷脂酰肌醇分子上的寡 糖链结合，称为糖基磷脂酰肌醇锚定蛋白（glycosylphosphatidylinositol linked protein，GPI）。 这种连接主要是通过蛋白质的 C 端与寡糖链共价结合，从而间接同脂双层结合（图 2-4F）。 （三）膜糖类 膜糖类覆盖细胞膜表面。大多数膜糖以低聚糖链或多聚糖链共价结合于膜蛋白上形 成糖蛋白，7% ～ 8% 的膜糖以低聚糖链共价结合于膜脂上形成糖脂。细胞膜上所有的 糖链都朝向细胞表面。组成糖链的单糖主要有半乳糖、甘露糖、岩藻糖、半乳糖胺、葡 萄糖、唾液酸和葡萄糖胺。由于寡糖链中单糖的数量、种类、排列顺序及有无分支等不 同，低聚糖或多聚糖链出现了千变万化的组合形式。唾液酸常见于糖链的末端，真核细 胞表面的净负电荷主要由它形成。 在大多数真核细胞表面有富含糖类的周缘区，称为细胞外被（cell coat）或糖萼 （glycocalyx），细胞外被中的糖类主要包括与糖蛋白和糖脂相连的低聚糖侧链，同时也包 括被分泌出来又吸附于细胞表面的糖蛋白与蛋白聚糖的多糖侧链。糖脂及糖蛋白中低聚 糖侧链的功能大多还不清楚，但根据寡糖链的复杂性及其所处的位置提示它们参与细胞 间及细胞与周围环境的相互作用，如参与细胞的识别、黏附、迁移等功能活动。 二、细胞膜的生物学特性 细胞膜具有两个显著的特性，即膜的不对称性和膜的流动性。 （一）膜的不对称性 膜的不对称性（membrane asymmetry）是指细胞膜中各种成分的分布是不均匀的， 包括种类和数量上都有很大差异，这与细胞膜的功能有密切关系。 1.  膜脂的不对称性 多项实验分析了各种膜脂双层的化学组成，发现各种膜脂在 脂双层内、外两单层中的分布是不对称的。例如，在人红细胞膜中，绝大部分的鞘磷脂 和磷脂酰胆碱位于脂双层的外层中，而在内层中磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸和磷脂酰 肌醇含量较多。这些磷脂虽然在脂双层中都有分布，但含量比例上存在较大差异。胆固 医学细胞-正文.indd 21 2018-5-18 17:31:07

第二章细胞膜与疾病醇在红细胞膜内、外脂单层中分布的比例大致相等。细胞膜中糖脂均位于脂双层非胞质层。膜脂组分不对称性分布的生物学意义尚不完全明确，它可以为特定蛋白质提供结合位点，也可能与膜蛋白的不对称分布有关。2.膜蛋白的不对称性膜蛋白的分布是绝对不对称的，各种膜蛋白在细胞膜中都有定的位置。例如血影蛋白分布于红细胞膜的内侧面，酶和受体多位于细胞膜的外侧面（如5'-核苷酸酶、磷酸酯酶、激素受体、生长因子受体等），而腺苷酸环化酶则位于细胞膜的内侧胞质面。用冷冻蚀刻技术显示细胞膜的两个剖面，可以看到膜蛋白在脂双层内、外两层中的分布有明显差异。如红细胞膜浆质面内蛋白颗粒为2800个/um，外质面内蛋白颗粒只有1400个/um。穿膜蛋白穿越脂双层都有一定的方向性，这也造成其分布的不对称性。例如，红细胞膜上的血型糖蛋白肽链的N端伸向细胞膜外侧，C端在细胞膜内侧胞质面：带3蛋白肽链的N端则在细胞膜内侧胞质面。膜蛋白的不对称性还表现在穿膜蛋白的两个亲水端，其肽链长度、氨基酸的种类和顺序都不同，有的在膜外侧有活性位点，有的在膜内侧有活性位点。3.膜糖的不对称性膜糖类的分布具有显著的不对称性。细胞膜糖脂、糖蛋白的寡糖侧链只分布于细胞膜外表面（非胞质面），而在内膜系统，寡糖侧链都分布于膜腔的内侧面（非胞质面）。（二）膜的流动性膜的流动性（fluidity）是细胞膜的基本特性之一，也是细胞进行生命活动的必需条件。膜是一个动态的结构，其流动性主要是指膜脂的运动性和膜蛋白的运动性。01.膜脂的流动性细胞膜的流动性有什么作用？（1）脂双层为液晶态二维流体：作为生物膜主体的脂双层，它的组分既有固体分子排列的有序性，又有液体的流动性。在生理条件下，膜大多呈液晶态。在温度下降到一定程度（<25℃），脂双层可以从流动的液晶态转变为晶态：当温度上升至某一点时文可以溶解为液晶态。这一临界温度称为膜的相变温度。由于温度的变化导致膜状态的改变称为“相变”。在相变温度以上，膜处于流动的液晶态，保证了各种膜处于运动状态，协同完成生物膜的各种功能活动。（2）膜脂分子的运动方式：在高于相变温度下，膜脂分子具有以下几种运动方式（图2-5）。①侧向扩散：是指在脂双层的单分子层内，脂分子沿膜平面侧向与相邻分子快速交换位置，每秒约10°次。侧向扩散运动是膜脂分子主要的运动方式。②翻转运动：是指膜脂分子从脂双层的一单层翻转至另一单层的运动。一般情况下很少发生。在内质网膜上有一种翻转酶（flippase），它能侧向扩散促使某些新合成的磷脂分子从脂双层的000000胞质面翻转到非胞质面。这些酶在维持膜脂的不对称分布中起作用。③旋转运翻转运动动：是膜脂分子围绕与膜平面相垂直的((0CA~轴的自旋运动。4弯曲运动：膜脂分子000000的烃链是有韧性和可弯曲的，分子的尾部端弯曲、摆动幅度大，而靠近极性头弯曲运动旋转运动部弯曲、摆动幅度小。图2-5膜脂分子的几种运动方式22医学细胞--正文.indd_222018-5-18 17:31:07

www.hep.com.cn 22 第二章  细胞膜与疾病 醇在红细胞膜内、外脂单层中分布的比例大致相等。细胞膜中糖脂均位于脂双层非胞质 层。膜脂组分不对称性分布的生物学意义尚不完全明确，它可以为特定蛋白质提供结合 位点，也可能与膜蛋白的不对称分布有关。 2.  膜蛋白的不对称性 膜蛋白的分布是绝对不对称的，各种膜蛋白在细胞膜中都有 一定的位置。例如血影蛋白分布于红细胞膜的内侧面，酶和受体多位于细胞膜的外侧面 （如 5′- 核苷酸酶、磷酸酯酶、激素受体、生长因子受体等），而腺苷酸环化酶则位于细 胞膜的内侧胞质面。用冷冻蚀刻技术显示细胞膜的两个剖面，可以看到膜蛋白在脂双层 内、外两层中的分布有明显差异。如红细胞膜浆质面内蛋白颗粒为 2 800 个 /μm2 ，外质 面内蛋白颗粒只有 1 400 个 /μm2 。 穿膜蛋白穿越脂双层都有一定的方向性，这也造成其分布的不对称性。例如，红细 胞膜上的血型糖蛋白肽链的 N 端伸向细胞膜外侧，C 端在细胞膜内侧胞质面；带 3 蛋白 肽链的 N 端则在细胞膜内侧胞质面。膜蛋白的不对称性还表现在穿膜蛋白的两个亲水 端，其肽链长度、氨基酸的种类和顺序都不同，有的在膜外侧有活性位点，有的在膜内 侧有活性位点。 3.  膜糖的不对称性 膜糖类的分布具有显著的不对称性。细胞膜糖脂、糖蛋白的寡 糖侧链只分布于细胞膜外表面（非胞质面），而在内膜系统，寡糖侧链都分布于膜腔的 内侧面（非胞质面）。 （二）膜的流动性 膜的流动性（fluidity）是细胞膜的基本特性之一，也是细胞进行生命活动的必需条 件。膜是一个动态的结构，其流动性主要是指膜脂的运动性和膜蛋白的运动性。 1.  膜脂的流动性 （1）脂双层为液晶态二维流体：作为生物膜主体的脂双层，它的组分既有固体分子 排列的有序性，又有液体的流动性。在生理条件下，膜大多呈液晶态。在温度下降到一 定程度（＜ 25℃），脂双层可以从流动的液晶态转变为晶态；当温度上升至某一点时又 可以溶解为液晶态。这一临界温度称为膜的相变温度。由于温度的变化导致膜状态的改 变称为“相变”。在相变温度以上，膜处于流动的液晶态，保证了各种膜处于运动状态， 协同完成生物膜的各种功能活动。 （2）膜脂分子的运动方式：在高于相变温度下，膜脂分子具有以下几种运动方式 （图 2-5）。①侧向扩散：是指在脂双层的单分子层内，脂分子沿膜平面侧向与相邻分子 快速交换位置，每秒约 107 次。侧向扩散运动是膜脂分子主要的运动方式。②翻转运动： 是指膜脂分子从脂双层的一单层翻转至另一单层的运动。一般情况下很少发生。在内质 网膜上有一种翻转酶（flippase），它能 促使某些新合成的磷脂分子从脂双层的 胞质面翻转到非胞质面。这些酶在维持 膜脂的不对称分布中起作用。③旋转运 动：是膜脂分子围绕与膜平面相垂直的 轴的自旋运动。④弯曲运动：膜脂分子 的烃链是有韧性和可弯曲的，分子的尾 部端弯曲、摆动幅度大，而靠近极性头 部弯曲、摆动幅度小。 细胞膜的流动性有什么作用？ 图 2-5 膜脂分子的几种运动方式 医学细胞-正文.indd 22 2018-5-18 17:31:07

第一节细胞膜的结构、功能与疾病（3）影响膜脂流动性的因素：影响膜脂流动性的主要因素有：①D脂肪酸链的饱和程度：相变温度的高低和流动性的大小决定于脂质分子排列的紧密程度，饱和脂肪酸链呈直线形，排列紧密：而不饱和脂肪酸链在双键处形成折屈呈弯曲状，排列比较疏松，增加了膜的流动性。脂双分子层中含不饱和脂肪酸越多，膜的相变温度越低，其流动性也越大。一些受外界环境温度影响的细胞，主要通过代谢来调节其膜脂脂肪酸链的不饱和程度，这是细胞适应环境温度变化而调节其流动性的主要途径。②脂肪酸链的长短，脂肪酸链短的相变温度低，膜流动性大。这是因为脂肪酸链越短则尾端越不易发生相互作用，在相变温度以下，不易发生凝集而增加了流动性；长链尾端之间不仅可以在同一分子层内相互作用，而且可以与另一分子层中的长链尾端作用，使膜的流动性降低。③胆固醇的双重调节作用：当温度在相变温度以上时，由于胆固醇分子的固醇环与磷脂分子靠近极性头部的烃链部分结合限制了膜的流动性，起到稳定细胞膜的作用；当温度在相变温度以下时，由于胆固醇位于磷脂分子之间隔开磷脂分子，可有效地防止脂肪酸链相互凝聚，干扰晶态形成，保持膜的流动性。④卵磷脂与鞘磷脂的比值：卵磷脂和鞘磷脂的比值越高，膜的流动性越高；反之，膜的流动性越低。主要是因为卵磷脂的脂肪酸链不饱和程度高，相变温度较低；鞘磷脂的脂肪酸链饱和程度高，相变温度较高。正常生理状态下，鞘磷脂的黏度比卵磷脂大6倍。5膜蛋白的影响：膜蛋白嵌人膜脂疏水区后，使周围的脂质分子不能单独活动而形成界面脂，嵌入的蛋白质越多，界面脂就越多，膜脂的流动性越小。此外，膜脂的极性基团、环境温度、pH、离子强度等均可对膜脂的流动性产生一定的影响。如环境温度越高，膜脂流动性越大，在相变温度范围内，每下降10℃，膜的黏度增加3倍，因而膜的流动性降低。2.膜蛋白的流动性膜蛋白也有发生分子运动的特性，其主要运动方式是侧向扩散和旋转运动。这两种分子运动方式与膜脂分子相似，但移动速度较慢。（1）侧向扩散：实验证明，膜蛋白在膜脂中可以自由漂浮和在膜表面扩散。1970年霍普金斯大学的LarryFrye和MichaelEdidin用细胞融合和间接免疫荧光法证明，膜抗原（即膜蛋白）在脂双层二维平面中可以自由扩散。（2）旋转运动：膜蛋白能围绕与膜平面相垂直的轴进行旋转运动，但旋转扩散的速度比侧向扩散更为缓慢。不同膜蛋白旋转速率也有很大差异，这与其分子结构及所处不同的微环境有关。?膜的流动性具有十分重要的生理意义，如物质运输、细胞识别、信号转导等功能与膜的流动性有密切关系。生物膜各种功能的完成是在膜的流动状态下进行的，若膜的流动性降低，细胞膜固化、黏度增大到一定程度时，穿膜运输中断，膜内的酶丧失活性，代谢终止，最终导致细胞死亡。三、细胞膜的分子结构模型随着人们对膜的研究和认识的不断深人已经建立了各种不同的膜的分子结构模型，现介绍儿种主要的膜结构模型。1.片层结构模型具有三层夹板式结构特点。这一模型认为，细胞膜是由两层磷脂分子构成，磷脂分子的疏水烃链在膜的内部彼此相对，而亲水端则朝向膜的外表面，脂双层内外表面还覆盖着一层蛋白质分子，形成蛋白质－磷脂－蛋白质三层夹板式结构。细胞膜上有穿过脂双层的孔，小孔由蛋白质分子围成，其内表面具有亲水基团，允许水分子通过。23医学细胞--正文.indd232018-5-18 17:31:07

www.hep.com.cn 23 第一节  细胞膜的结构、功能与疾病 （3）影响膜脂流动性的因素：影响膜脂流动性的主要因素有：①脂肪酸链的饱和程 度：相变温度的高低和流动性的大小决定于脂质分子排列的紧密程度，饱和脂肪酸链呈 直线形，排列紧密；而不饱和脂肪酸链在双键处形成折屈呈弯曲状，排列比较疏松，增 加了膜的流动性。脂双分子层中含不饱和脂肪酸越多，膜的相变温度越低，其流动性也 越大。一些受外界环境温度影响的细胞，主要通过代谢来调节其膜脂脂肪酸链的不饱和 程度，这是细胞适应环境温度变化而调节其流动性的主要途径。②脂肪酸链的长短，脂 肪酸链短的相变温度低，膜流动性大。这是因为脂肪酸链越短则尾端越不易发生相互作 用，在相变温度以下，不易发生凝集而增加了流动性；长链尾端之间不仅可以在同一分 子层内相互作用，而且可以与另一分子层中的长链尾端作用，使膜的流动性降低。③胆 固醇的双重调节作用：当温度在相变温度以上时，由于胆固醇分子的固醇环与磷脂分子 靠近极性头部的烃链部分结合限制了膜的流动性，起到稳定细胞膜的作用；当温度在相 变温度以下时，由于胆固醇位于磷脂分子之间隔开磷脂分子，可有效地防止脂肪酸链相 互凝聚，干扰晶态形成，保持膜的流动性。④卵磷脂与鞘磷脂的比值：卵磷脂和鞘磷脂 的比值越高，膜的流动性越高；反之，膜的流动性越低。主要是因为卵磷脂的脂肪酸 链不饱和程度高，相变温度较低；鞘磷脂的脂肪酸链饱和程度高，相变温度较高。正 常生理状态下，鞘磷脂的黏度比卵磷脂大 6 倍。⑤膜蛋白的影响：膜蛋白嵌入膜脂疏水 区后，使周围的脂质分子不能单独活动而形成界面脂，嵌入的蛋白质越多，界面脂就越 多，膜脂的流动性越小。此外，膜脂的极性基团、环境温度、pH、离子强度等均可对膜 脂的流动性产生一定的影响。如环境温度越高，膜脂流动性越大，在相变温度范围内， 每下降 10℃，膜的黏度增加 3 倍，因而膜的流动性降低。 2.  膜蛋白的流动性 膜蛋白也有发生分子运动的特性，其主要运动方式是侧向扩散 和旋转运动。这两种分子运动方式与膜脂分子相似，但移动速度较慢。 （1）侧向扩散：实验证明，膜蛋白在膜脂中可以自由漂浮和在膜表面扩散。1970 年， 霍普金斯大学的 Larry Frye 和 Michael Edidin 用细胞融合和间接免疫荧光法证明，膜抗原 （即膜蛋白）在脂双层二维平面中可以自由扩散。 （2）旋转运动：膜蛋白能围绕与膜平面相垂直的轴进行旋转运动，但旋转扩散的速 度比侧向扩散更为缓慢。不同膜蛋白旋转速率也有很大差异，这与其分子结构及所处不 同的微环境有关。 膜的流动性具有十分重要的生理意义，如物质运输、细胞识别、信号转导等功能与 膜的流动性有密切关系。生物膜各种功能的完成是在膜的流动状态下进行的，若膜的流 动性降低，细胞膜固化、黏度增大到一定程度时，穿膜运输中断，膜内的酶丧失活性， 代谢终止，最终导致细胞死亡。 三、细胞膜的分子结构模型 随着人们对膜的研究和认识的不断深入，已经建立了各种不同的膜的分子结构模 型，现介绍几种主要的膜结构模型。 1.  片层结构模型 具有三层夹板式结构特点。这一模型认为，细胞膜是由两层磷脂 分子构成，磷脂分子的疏水烃链在膜的内部彼此相对，而亲水端则朝向膜的外表面，脂双 层内外表面还覆盖着一层蛋白质分子，形成蛋白质 - 磷脂 - 蛋白质三层夹板式结构。细胞膜 上有穿过脂双层的孔，小孔由蛋白质分子围成，其内表面具有亲水基团，允许水分子通过。 医学细胞-正文.indd 23 2018-5-18 17:31:07

第二章细胞膜与疾病2.单位膜模型20世纪50年代，J.D.Robertson使用电子显微镜（简称电镜）观察各种生物细胞膜和内膜系统，发现所有生物膜均呈“两暗一明”的三层式结构，横切面上表现为内外两层电子密度高的暗线，中间夹一条电子密度低的明线，暗线厚约2nm，明线厚约3.5nm，膜的总厚度约为7.5nm，这种“两暗一明”的结构被称为单位膜。因此，他们在片层结构模型基础上提出了“单位膜模型”（unitmembranemodel）。这一模型认为，磷脂双分子层构成膜的主体，其亲水端头部向外，与附着的蛋白质分子构成暗线，磷脂分子的疏水尾部构成明线。单位膜模型提出了各种生物膜在形态结构上的共同特点，即把膜的分子结构同膜的电镜图像联系起来，能对膜的某些属性做出解释。但是这个模型把膜作为一种静态的单一结构，无法说明膜的动态变化和各种重要的生理功能。3.流动镶嵌模型这一模型认为，膜中脂双层构成膜的连贯主体，膜中蛋白质分子以不同形式与脂双分子层结合，有的嵌在脂双层分子中，有的则附着在脂双层的表面。它是一种动态的、不对称的具有流动性的结构，其组分可以运动，还能聚集。流动镶嵌模型强调了膜的流动性和不对称性，较好地解释了生物膜的功能特点，它是目前被普遍接受的膜结构模型（图2-6）。流动镶嵌模型tetce蛋白质脂双层图2-6流动镶嵌模型流动镶嵌模型可以解释许多膜中所发生的现象，但它不能说明具有流动性的细胞膜在变化过程中怎样保持膜的相对完整性和稳定性，忽视了膜的各部分流动性的不均匀性等，此后晶格镶嵌模型和板块镶嵌模型予以补充。晶格镶嵌模型（crystalmosaicmodel）认为，生物膜中流动的脂质是在可逆地进行无序（液态）和有序（晶态）的相变，膜蛋白对脂质分子的运动具有限制作用。镶嵌蛋白和其周围的脂质分子形成膜中晶态部分（晶格），而具有“流动性”的脂质呈小片的点状分布。因此，脂质的“流动性”是局部的，并非整个脂质双分子层都在进行流动，这就比较合理地说明了生物膜既具有流动性，又具有相对完整性及稳定性的原因。板块镶嵌模型（blockmosaicmodel）认为，在流动的脂双层中存在许多大小不同、刚性较大的能独立移动的脂质板块（有序结构的“板块”），在这些有序结构的板块之间存在流动的脂质区（无序结构的“板块”），有序结构的“板块”和无序结构的“板块”之间处于一种连贯的动态平衡之中，因而生物膜是由同时存在不同流动性的板块镶嵌而成的动态结构。4.脂筏模型膜脂双层内含有由特殊脂质和蛋白质组成的微区，微区中富含胆固醇24医学细胞-正文.indd22018-5-18 17:31:07

www.hep.com.cn 24 第二章  细胞膜与疾病 2.  单位膜模型 20 世纪 50 年代，J.D.Robertson 使用电子显微镜（简称电镜）观察 各种生物细胞膜和内膜系统，发现所有生物膜均呈“两暗一明”的三层式结构，横切面 上表现为内外两层电子密度高的暗线，中间夹一条电子密度低的明线，暗线厚约 2 nm， 明线厚约 3.5 nm，膜的总厚度约为 7.5 nm，这种“两暗一明”的结构被称为单位膜。因 此，他们在片层结构模型基础上提出了“单位膜模型”（unit membrane model）。 这一模型认为，磷脂双分子层构成膜的主体，其亲水端头部向外，与附着的蛋白质 分子构成暗线，磷脂分子的疏水尾部构成明线。单位膜模型提出了各种生物膜在形态结 构上的共同特点，即把膜的分子结构同膜的电镜图像联系起来，能对膜的某些属性做出 解释。但是这个模型把膜作为一种静态的单一结构，无法说明膜的动态变化和各种重要 的生理功能。 3.  流动镶嵌模型 这一模型认为，膜中脂双层构成膜的连贯主体，膜中蛋白质分子 以不同形式与脂双分子层结合，有的嵌在脂双层分子中，有的则附着在脂双层的表面。 它是一种动态的、不对称的具有流动性的结构，其组分可以运动，还能聚集。流动镶嵌 模型强调了膜的流动性和不对称性，较好地解释了生物膜的功能特点，它是目前被普遍 接受的膜结构模型（图 2-6）。 图 2-6 流动镶嵌模型 流动镶嵌模型可以解释许多膜中所发生的现象，但它不能说明具有流动性的细胞膜 在变化过程中怎样保持膜的相对完整性和稳定性，忽视了膜的各部分流动性的不均匀性 等，此后晶格镶嵌模型和板块镶嵌模型予以补充。晶格镶嵌模型（crystal mosaic model） 认为，生物膜中流动的脂质是在可逆地进行无序（液态）和有序（晶态）的相变，膜 蛋白对脂质分子的运动具有限制作用。镶嵌蛋白和其周围的脂质分子形成膜中晶态部 分（晶格），而具有“流动性”的脂质呈小片的点状分布。因此，脂质的“流动性”是 局部的，并非整个脂质双分子层都在进行流动，这就比较合理地说明了生物膜既具有流 动性，又具有相对完整性及稳定性的原因。板块镶嵌模型（block mosaic model）认为， 在流动的脂双层中存在许多大小不同、刚性较大的能独立移动的脂质板块（有序结构的 “板块”），在这些有序结构的板块之间存在流动的脂质区（无序结构的“板块”），有序 结构的“板块”和无序结构的“板块”之间处于一种连贯的动态平衡之中，因而生物膜 是由同时存在不同流动性的板块镶嵌而成的动态结构。 4.  脂筏模型 膜脂双层内含有由特殊脂质和蛋白质组成的微区，微区中富含胆固醇  流动镶嵌模型 医学细胞-正文.indd 24 2018-5-18 17:31:07

第一节细胞膜的结构、功能与疾病和鞘脂，其中聚集一些特定种类的膜蛋白。由于鞘脂的脂肪酸尾比较长，因此这一区域比膜的其他部分厚，更有秩序且较少流动，称为脂筏。其周围则是富含不饱和磷脂的流动性较高的液态区（图2-7）。脂筱模型深化了对膜结构和功能的认识。脂筱1一具有长跨膜结构域的蛋白质-胆固醇胞质溶胶1S电胞外糖脂9具有短跨膜结构域KGPI-锚定蛋白质不属于脂筱的蛋白质凝集素图2-7脂筏结构模式图临床聚焦2-1脂与疾病脂筏形象地被人们称为“功能筏”。曾经有过许多名称，如糖基磷脂酰肌醇脂微区、鞘糖脂富含微区去垢剂不溶的糖脂富含复合物、低浓度Triton不溶复合物等。研究发现，一些感染性疾病、心血管疾病、肿瘤、肌营养不良症、阿尔茨海默病，AIDS和既病毒病等可能与脂筏功能紊乱有着密切的关系。例如病毒病是一种由病毒引起的神经退行性疾病，包括人克雅综合征、羊癌痒症和牛海绵样脑病、猫海绵状脑病等。病毒本质上是具有感染性的蛋白质。病毒病主要的特点是脑内蛋白（Prp）的异常形式（Prp）的聚集。Prpse是由正常的Prpe构象转换而成，两者有同样的氧基酸序列只是构象不同而已。PrPc发生构象转换PrP是由α螺旋转换为β片层结构。两者相比，Prp溶解度低，且抗蛋白酶K酶切。PrP是结合在细胞膜外层带有GPI锚结构的糖蛋白，主要存在于脂筏中，胆固醇损耗降低了Prps的产生量，而鞘脂损耗增加了PrPs的产生量。脂双层具有不同的脂筱结构：外层的微区主要含有鞘脂、胆固醇及锚定蛋白，由于鞘脂含有长链饱和脂肪酸，流动性较差，而邻近的磷脂区其脂肪酸多不饱和，所以出现相分离：内层也有类似的微区，但与外层的脂质不完全相同，主要是在此区有许多酰化的锚定蛋白，如src、G蛋白等。脂筱中的脂质与相关的蛋白质在膜平面可进行侧向扩散。从结构及组分分析，脂筱在膜内形成一个有效的平台，它有两个特点：许多蛋白质聚集在脂筱内，便于相互作用；脂筱提供一个有利于蛋白质变构的环境，形成有效的构象。研究发现，脂筱与阿尔茨海默病有关：阿尔茨海默病是一种大脑神经退行性疾病，其病理学特征有细胞外的淀粉样斑、细胞内的非正常au蛋白螺旋丝形成的神经原纤维缠结、神经元的缺失和多种神经递质系统的改变。淀粉样斑由多种蛋白质组成，其主要25医学细胞-正文.indd252018-5-18 17:31:08

www.hep.com.cn 25 第一节  细胞膜的结构、功能与疾病 和鞘脂，其中聚集一些特定种类的膜蛋白。由于鞘脂的脂肪酸尾比较长，因此这一区域 比膜的其他部分厚，更有秩序且较少流动，称为脂筏。其周围则是富含不饱和磷脂的流 动性较高的液态区（图 2-7）。脂筏模型深化了对膜结构和功能的认识。 图 2-7 脂筏结构模式图 临床聚焦 2-1 脂筏与疾病 脂筏形象地被人们称为“功能筏”。曾经有过许多名称，如糖基磷脂酰肌醇脂 微区、鞘糖脂富含微区、去垢剂不溶的糖脂富含复合物、低浓度 Triton 不溶复合 物等。研究发现，一些感染性疾病、心血管疾病、肿瘤、肌营养不良症、阿尔茨海 默病，AIDS 和朊病毒病等可能与脂筏功能紊乱有着密切的关系。例如朊病毒病是 一种由朊病毒引起的神经退行性疾病，包括人克雅综合征、羊瘙痒症和牛海绵样脑 病、猫海绵状脑病等。朊病毒本质上是具有感染性的蛋白质。朊病毒病主要的特点 是脑内朊蛋白（PrPc ）的异常形式（PrPSc）的聚集。PrPSc 是由正常的 PrPc 构象转换 而成，两者有同样的氨基酸序列，只是构象不同而已。PrPc 发生构象转换 PrPSc 是 由 α 螺旋转换为 β 片层结构。两者相比，PrPSc 溶解度低，且抗蛋白酶 K 酶切。PrPc 是结合在细胞膜外层，带有 GPI 锚结构的糖蛋白，主要存在于脂筏中，胆固醇损耗 降低了 PrPSc 的产生量，而鞘脂损耗增加了 PrPSc 的产生量。 脂双层具有不同的脂筏结构：外层的微区主要含有鞘脂、胆固醇及锚定蛋白，由于 鞘脂含有长链饱和脂肪酸，流动性较差，而邻近的磷脂区其脂肪酸多不饱和，所以出现 相分离；内层也有类似的微区，但与外层的脂质不完全相同，主要是在此区有许多酰 化的锚定蛋白，如 src、G 蛋白等。脂筏中的脂质与相关的蛋白质在膜平面可进行侧向 扩散。从结构及组分分析，脂筏在膜内形成一个有效的平台，它有两个特点：许多蛋白 质聚集在脂筏内，便于相互作用；脂筏提供一个有利于蛋白质变构的环境，形成有效的 构象。 研究发现，脂筏与阿尔茨海默病有关：阿尔茨海默病是一种大脑神经退行性疾病， 其病理学特征有细胞外的淀粉样斑、细胞内的非正常 tau 蛋白螺旋丝形成的神经原纤维 缠结、神经元的缺失和多种神经递质系统的改变。淀粉样斑由多种蛋白质组成，其主要 医学细胞-正文.indd 25 2018-5-18 17:31:08

第二章细胞膜与疾病成分是淀粉样β蛋白（Aβ）。可溶性的、非毒性的Aβ转换为聚集的、毒性的富含β片层结构是阿尔茨海默病发生的关键步骤。淀粉样前体蛋白（APP）经过两个连续的蛋白酶切过程产生Aβ，涉及两个酶，即β-分泌酶和-分泌酶，β-分泌酶将APP剪切为可溶的sAPPβ和C端片段CTF，然后CTFβ被-分泌酶剪切形成Aβ。因为APP、β-分泌酶和-分泌酶都存在于脂筱中，因此Aβ产生和聚集主要发生在脂筱中。APP酶切为Aβ的过程主要发生在脂筱中，而且β-分泌酶是该过程的限速酶。脂筱特别是细胞膜外层的脂筱容易与Aβ多肽发生相互作用，并且是细胞功能紊乱和神经退化发生的原因之一。四、细胞膜的功能细胞膜使细胞与外界环境分隔，细胞与细胞周围环境发生的一切联系和反应，都必须通过细胞膜来完成。其主要功能概括如下。1.细胞膜的分隔作用细胞膜是细胞的内外边界，结构复杂，功能多样，膜的分隔结果形成细胞和细胞器。它使细胞形成独立的生命单元，使细胞成为真正意义上的生命结构的基本单位：它使细胞内部区域化，保证各种代谢反应的正常进行：它是各种细胞器形成并执行各自功能的结构保证。2.细胞膜的屏障作用细胞膜的屏障作用使细胞成为相对独立的整体，为细胞的生命活动提供了相对稳定的内环境。细胞膜具有选择通透性，因此，细胞与细胞之间、细胞与环境之间是相对独立、相互交流的，细胞膜就是它们之间的交流门户，膜的物质组成、分子结构是它们之间交流作用的决定因素。3.细胞膜的交流作用生物体所表现出的各种生命现象的协调活动，是细胞之间交流作用的结果。交流作用主要表现在物质交流、能量交流和信息交流三方面。这三个方面自成体系、关联紧密，其综合效应就是机体所表现出的各种生命现象的协调活动。物质交流即选择性的物质运输，包括代谢底物的输人与代谢产物的输出，其中伴随着能量的传递。运输类型主要包括小分子物质的穿膜运输和大分子颗粒物质的膜泡运输。4.细胞膜的生物功能由细胞膜上生命物质所完成的细胞的各种生命活动均属于细胞膜的生物功能。其中膜蛋白是完成细胞各种生命活动的主要物质。细胞膜上的物质交换、细胞识别、细胞连接、细胞分泌、细胞免疫、信息传递等生命活动均由膜上的特殊蛋白质完成，因此均属于细胞膜的生物功能。例如，细胞膜上的特殊蛋白质可提供细胞识别位点，并完成细胞内外信息跨膜传递：可为多种酶提供结合位点，使酶促反应高效而有序地进行：可介导细胞与细胞、细胞与基质之间的连接；细胞膜还参与形成具有不同功能的鞭毛、纤毛、皱褶、伪足等细胞表面的特化结构。五、细胞膜的异常与疾病膜结构的任何成分改变和功能异常，都将导致细胞发生一定的病理变化，乃至机体的功能紊乱。（一）受体病受体病是指由于受体的性质或数目发生变化，导致人体内的一些生物活性物质不能产生应有的作用而引起的疾病，作为受体的膜蛋白异常所导致的疾病称为膜受体病。1.睾丸女性化是一种由雄激素受体突变导致的先天性遗传性受体病。编码人类雄激素受体的基因定位于Xql1~22，由3个功能域组成：可变的N端转录激活区，高度26医学细胞--正文.indd262018-5-1817:31

www.hep.com.cn 26 第二章  细胞膜与疾病 成分是淀粉样 β 蛋白（Aβ）。可溶性的、非毒性的 Aβ 转换为聚集的、毒性的富含 β 片 层结构是阿尔茨海默病发生的关键步骤。淀粉样前体蛋白（APP）经过两个连续的蛋白 酶切过程产生 Aβ，涉及两个酶，即 β-分泌酶和 γ-分泌酶，β-分泌酶将 APP 剪切为可溶 的 sAPPβ 和 C 端片段 CTFβ，然后 CTFβ 被 γ-分泌酶剪切形成 Aβ。因为 APP、β-分泌酶 和 γ- 分泌酶都存在于脂筏中，因此 Aβ 产生和聚集主要发生在脂筏中。APP 酶切为 Aβ 的过程主要发生在脂筏中，而且 β-分泌酶是该过程的限速酶。脂筏特别是细胞膜外层 的脂筏容易与 Aβ 多肽发生相互作用，并且是细胞功能紊乱和神经退化发生的原因之一。 四、细胞膜的功能 细胞膜使细胞与外界环境分隔，细胞与细胞周围环境发生的一切联系和反应，都必 须通过细胞膜来完成。其主要功能概括如下。 1.  细胞膜的分隔作用 细胞膜是细胞的内外边界，结构复杂，功能多样，膜的分隔 结果形成细胞和细胞器。它使细胞形成独立的生命单元，使细胞成为真正意义上的生命 结构的基本单位；它使细胞内部区域化，保证各种代谢反应的正常进行；它是各种细胞 器形成并执行各自功能的结构保证。 2.  细胞膜的屏障作用 细胞膜的屏障作用使细胞成为相对独立的整体，为细胞的生 命活动提供了相对稳定的内环境。细胞膜具有选择通透性，因此，细胞与细胞之间、细 胞与环境之间是相对独立、相互交流的，细胞膜就是它们之间的交流门户，膜的物质组 成、分子结构是它们之间交流作用的决定因素。 3.  细胞膜的交流作用 生物体所表现出的各种生命现象的协调活动，是细胞之间交 流作用的结果。交流作用主要表现在物质交流、能量交流和信息交流三方面。这三个方 面自成体系、关联紧密，其综合效应就是机体所表现出的各种生命现象的协调活动。物 质交流即选择性的物质运输，包括代谢底物的输入与代谢产物的输出，其中伴随着能量 的传递。运输类型主要包括小分子物质的穿膜运输和大分子颗粒物质的膜泡运输。 4.  细胞膜的生物功能 由细胞膜上生命物质所完成的细胞的各种生命活动均属于细 胞膜的生物功能。其中膜蛋白是完成细胞各种生命活动的主要物质。细胞膜上的物质交 换、细胞识别、细胞连接、细胞分泌、细胞免疫、信息传递等生命活动均由膜上的特殊 蛋白质完成，因此均属于细胞膜的生物功能。例如，细胞膜上的特殊蛋白质可提供细胞 识别位点，并完成细胞内外信息跨膜传递；可为多种酶提供结合位点，使酶促反应高效 而有序地进行；可介导细胞与细胞、细胞与基质之间的连接；细胞膜还参与形成具有不 同功能的鞭毛、纤毛、皱褶、伪足等细胞表面的特化结构。 五、细胞膜的异常与疾病 膜结构的任何成分改变和功能异常，都将导致细胞发生一定的病理变化，乃至机体 的功能紊乱。 （一）受体病 受体病是指由于受体的性质或数目发生变化，导致人体内的一些生物活性物质不能 产生应有的作用而引起的疾病，作为受体的膜蛋白异常所导致的疾病称为膜受体病。 1.  睾丸女性化 是一种由雄激素受体突变导致的先天性遗传性受体病。编码人类雄 激素受体的基因定位于 Xq11～22，由 3 个功能域组成：可变的 N 端转录激活区，高度 医学细胞-正文.indd 26 2018-5-18 17:31:08

第一节细胞膜的结构、功能与疾病保守的DNA结合区，中度保守的C端配体结合区。睾酮进人细胞后，经过5α－还原酶转化成双氢睾酮与受体结合。受体与双氢睾酮结合后，进人细胞核内，和雄激素反应元件相结合，调节雄激素的靶基因。患者染色体核型为正常男性核型（46，XY），睾丸功能正常，附睾和输精管缺如，无精子发生。外生殖器为正常女性型，2/3的患者无子宫和输卵管，乳房发育，女性体态，原发性闭经，智力正常。2.受体数目改变疾病例如，患原发性高血压时，血管、心脏及脑内的受体数目均有变化。以同位素标记的化合物进行研究，发现自发性高血压大白鼠的血管中β受体数目明显减少，心肌β受体减少一半，脑内α，受体增加。这些变化可能是引起高血压的重4要原因。（二）离子通道病编码离子通道亚单位的基因发生突变或表达异常或体内出现针对通道的病理性内源性物质时，使通道的功能出现不同程度的削弱或增强，从而导致机体整体生理功能的紊乱，出现某些先天性和后天获得性疾病统称为离子通道病。1.发作性共济失调|型又称肌颤搐综合征，是定位于12p14上的K+通道基因KCNAI突变而导致的常染色体显性遗传病。患者小脑篮状细胞突触及神经肌肉接头附近轴突上的KCNAIK通道表达减少，功能下降，引起共济失调发作及发作间期肌强直或肌纤维颤搐。通常在少儿期起病，随年龄增长而逐渐减轻。运动、劳累、激素水平的变化、惊吓和姿势改变可诱导发作。发作期主要表现为共济失调、平衡障碍等。2.周期性瘫也称为周期性麻痹，是指反复发作性的骨骼肌弛缓性瘫痪为主要表现的一组肌病。按发作时血清钟含量分为低钟型、正钟型和高钟型，按病因可分为原发性和继发性。原发性系指发病机制尚不明了和具有遗传性者，继发性则是继发于其他疾病引起的血钾改变而致的病。周期性瘫痪通常是指前者而言。低钾型是最为常见的类型，以20～40岁多见，男性多于女性。国内多为散发，少数有家族遗传史，欧美以遗传性或家族性多见，散发性仅占20%，故称家族性周期性瘫，此病为常染色体显性遗传，是一种L型骨骼肌钙通道（双氢吡啶受体）疾病，双氢吡啶受体基因定位于1q31~q32，基因的突变可引起L型钙通道功能异常，导致肌细胞膜内外离子分布和膜电位的改变，使肌纤维失去兴奋性而引起骨骼肌瘫痪。大多在夜间睡眠或清晨睡醒时发病。?3.偏瘫型偏头痛是目前唯一明确的单基因遗传偏头痛，致病基因定位于19p13（与脑部表达的电压门控P/Q钙通道基因错义突变有关）、1q21和1q31上，分为散发性和家族遗传性两类。家族性偏瘫型偏头痛属伴有先兆的偏头痛类型，为常染色体显性遗传。主要临床表现为在头痛发作之前、同时或之后出现偏瘫。4.先天性肌强直是一种骨骼肌离子通道病，是定位于7q32部位编码氯离子通道的CLCNI基因突变所致的一种遗传性肌病。分为常染色体显性（AD）遗传和常染色体隐性（AR）遗传两型。惠者常表现出全身性肌强直、肌肉假肥、肌肉僵硬、动作笨扭和起动困难。（三）分子病分子病是指由于遗传性基因突变或获得性基因突变使蛋白质分子结构或合成量的异常引起机体机能障碍的一类疾病。1.甲状腺激素不敏感综合征为常染色体显性遗传病，致病基因定位于3号染色体27医学细胞--正文.indd272018-5-18 17:31

www.hep.com.cn 27 第一节  细胞膜的结构、功能与疾病 保守的 DNA 结合区，中度保守的 C 端配体结合区。睾酮进入细胞后，经过 5α －还原酶 转化成双氢睾酮与受体结合。受体与双氢睾酮结合后，进入细胞核内，和雄激素反应元 件相结合，调节雄激素的靶基因。患者染色体核型为正常男性核型（46，XY），睾丸功 能正常，附睾和输精管缺如，无精子发生。外生殖器为正常女性型，2/3 的患者无子宫 和输卵管，乳房发育，女性体态，原发性闭经，智力正常。 2.  受体数目改变疾病 例如，患原发性高血压时，血管、心脏及脑内的受体数目均 有变化。以同位素标记的化合物进行研究，发现自发性高血压大白鼠的血管中 β 受体数 目明显减少，心肌 β 受体减少一半，脑内 α1 受体增加。这些变化可能是引起高血压的重 要原因。 （二）离子通道病 编码离子通道亚单位的基因发生突变或表达异常或体内出现针对通道的病理性内源 性物质时，使通道的功能出现不同程度的削弱或增强，从而导致机体整体生理功能的紊 乱，出现某些先天性和后天获得性疾病统称为离子通道病。 1.  发作性共济失调Ⅰ型 又称肌颤搐综合征，是定位于 12p14 上的 K+ 通道基因 KCNA1 突变而导致的常染色体显性遗传病。患者小脑篮状细胞突触及神经肌肉接头附 近轴突上的 KCNA1 K+ 通道表达减少，功能下降，引起共济失调发作及发作间期肌强直 或肌纤维颤搐。通常在少儿期起病，随年龄增长而逐渐减轻。运动、劳累、激素水平的 变化、惊吓和姿势改变可诱导发作。发作期主要表现为共济失调、平衡障碍等。 2.  周期性瘫痪 也称为周期性麻痹，是指反复发作性的骨骼肌弛缓性瘫痪为主要 表现的一组肌病。按发作时血清钾含量分为低钾型、正钾型和高钾型，按病因可分为原 发性和继发性。原发性系指发病机制尚不明了和具有遗传性者，继发性则是继发于其他 疾病引起的血钾改变而致的病。周期性瘫痪通常是指前者而言。低钾型是最为常见的 类型，以 20～40 岁多见，男性多于女性。国内多为散发，少数有家族遗传史，欧美以 遗传性或家族性多见，散发性仅占 20%，故称家族性周期性瘫痪，此病为常染色体显 性遗传，是一种 L 型骨骼肌钙通道（双氢吡啶受体）疾病，双氢吡啶受体基因定位于 1q31～q32，基因的突变可引起 L 型钙通道功能异常，导致肌细胞膜内外离子分布和膜 电位的改变，使肌纤维失去兴奋性而引起骨骼肌瘫痪。大多在夜间睡眠或清晨睡醒时 发病。 3.  偏瘫型偏头痛 是目前唯一明确的单基因遗传偏头痛，致病基因定位于 19p13 （与脑部表达的电压门控 P/Q 钙通道基因错义突变有关）、1q21 和 1q31 上，分为散发性 和家族遗传性两类。家族性偏瘫型偏头痛属伴有先兆的偏头痛类型，为常染色体显性遗 传。主要临床表现为在头痛发作之前、同时或之后出现偏瘫。 4.  先天性肌强直 是一种骨骼肌离子通道病，是定位于 7q32 部位编码氯离子通道 的 CLCN1 基因突变所致的一种遗传性肌病。分为常染色体显性（AD）遗传和常染色体 隐性（AR）遗传两型。患者常表现出全身性肌强直、肌肉假肥大、肌肉僵硬、动作笨拙 和起动困难。 （三）分子病 分子病是指由于遗传性基因突变或获得性基因突变使蛋白质分子结构或合成量的异 常引起机体机能障碍的一类疾病。 1.  甲状腺激素不敏感综合征 为常染色体显性遗传病，致病基因定位于 3 号染色体 医学细胞-正文.indd 27 2018-5-18 17:31:08