高等教育出版社：《医学细胞生物与遗传学》课程教学资源（电子教材）第十三章 免疫遗传与免疫遗传病

第十三章免疫遗传与免疫遗传病免疫遗传学（immunogenetics）是20世纪70年代发展起来的一门新型学科，是医学遗传学的重要学科，主要研究免疫系统在识别“自己”与“非己”过程中一系列免疫反应的遗传基础和遗传调控。本章主要讨论免疫相关红细胞和白细胞抗原及抗体的基因结构、遗传调控、T细胞受体遗传及与免疫相关的遗传病。第一节细胞免疫的分子基础一、红细胞抗原遗传与血型不相容自从Landsteiner发现ABO血型，将人类血液分为A、B、AB和O型4种血型以来，迄今人类已发现400多种红细胞血型抗原。这些抗原按1995年国际输血会议命名可分为23个血型系统，其中ABO和Rh血型系统与临床关系最为密切。?（一）ABO血型系统的遗传ABO血型系统是正常人血清中唯一存在常规“天然抗体”的血型系统，该血型系统与输血和器官移植关系密切。ABO血型抗原除分布于红细胞膜表面外，还广泛分布于人体淋巴细胞、血小板，内皮细胞和上皮细胞等组织细胞内。由于分布广泛，故又称为组织血型抗原（histobloodgroupantigen，HBGA）。此外，80%的个体在各种体液中（脑脊液除外）也存在ABO抗原物质，其中以睡液、胃液中最为丰富，称为分泌型ABO抗原。1.ABO抗原系统的基因及其编码分子ABO血型抗原由三组基因所编码，A、B、0复等位基因位于染色体9g34，其中A、B为显性基因，0为隐性基因。ABO血型抗原的遗传遵循孟德尔规律，一个个体的ABO血型由3个等位基因中的2个基因决定，AA、AO、BB、BO、OO和AB6种基因型决定了A血型、B血型、O血型和AB血型4种表型：H、h及Se、se等位基因位于19q13.3，H和Se基因座紧密连锁。H、Se为显性基因，h和se均为无编码产物的无效基因。H基因编码L-岩藻糖转移酶，该酶能将L-岩藻糖转移到H前体物质末端半乳糖上形成H物质。H物质是A抗原和B抗原的前体。A基因编码N-乙酰半乳糖胺转移酶，该酶将N-乙酰半乳糖胺转移到H物质的半乳糖末端形成A抗原。B基因编码D-半乳糖转移酶，该酶将D-半乳糖转移到H物质的半乳糖末端形成B抗原。O基因为隐性基因不编码产物，不产生A、B抗原，所以基因型O0个体细胞膜上只有H抗原，表现为O血型。基因型AB个体同时编码N-乙酰半乳糖胺转移酶和D-半乳糖转移酶，形成A、B抗原，表现为AB血型。Se基因也编码L-岩藻糖转移酶，功能与H基因相同，240医学细胞--正文.indd2402018-5-18 17:32:

www.hep.com.cn 240 第十三章  免疫遗传与免疫遗传病 免疫遗传学（immunogenetics）是 20 世纪 70 年代发展起来的一门新型学科，是医学 遗传学的重要学科，主要研究免疫系统在识别“自己”与“非己”过程中一系列免疫反 应的遗传基础和遗传调控。本章主要讨论免疫相关红细胞和白细胞抗原及抗体的基因结 构、遗传调控、T 细胞受体遗传及与免疫相关的遗传病。 第一节  细胞免疫的分子基础 一、红细胞抗原遗传与血型不相容 自从 Landsteiner 发现 ABO 血型，将人类血液分为 A、B、AB 和 O 型 4 种血型以来， 迄今人类已发现 400 多种红细胞血型抗原。这些抗原按 1995 年国际输血会议命名可分 为 23 个血型系统，其中 ABO 和 Rh 血型系统与临床关系最为密切。 （一）ABO 血型系统的遗传 ABO 血型系统是正常人血清中唯一存在常规“天然抗体”的血型系统，该血型系统 与输血和器官移植关系密切。ABO 血型抗原除分布于红细胞膜表面外，还广泛分布于 人体淋巴细胞、血小板、内皮细胞和上皮细胞等组织细胞内。由于分布广泛，故又称 为组织血型抗原（histo blood group antigen，HBGA）。此外，80% 的个体在各种体液中 （脑脊液除外）也存在 ABO 抗原物质，其中以唾液、胃液中最为丰富，称为分泌型 ABO 抗原。 1.  ABO 抗原系统的基因及其编码分子 ABO 血型抗原由三组基因所编码，A、B、 O 复等位基因位于染色体 9q34，其中 A、B 为显性基因，O 为隐性基因。ABO 血型抗原 的遗传遵循孟德尔规律，一个个体的 ABO 血型由 3 个等位基因中的 2 个基因决定，AA、 AO、BB、BO、OO 和 AB 6 种基因型决定了 A 血型、B 血型、O 血型和 AB 血型 4 种表 型；H、h 及 Se、se 等位基因位于 19q13.3，H 和 Se 基因座紧密连锁。H、Se 为显性基 因，h 和 se 均为无编码产物的无效基因。 H 基因编码 L- 岩藻糖转移酶，该酶能将 L- 岩藻糖转移到 H 前体物质末端半乳糖 上形成 H 物质。H 物质是 A 抗原和 B 抗原的前体。A 基因编码 N- 乙酰半乳糖胺转移酶， 该酶将 N- 乙酰半乳糖胺转移到 H 物质的半乳糖末端形成 A 抗原。B 基因编码 D- 半乳 糖转移酶，该酶将 D- 半乳糖转移到 H 物质的半乳糖末端形成 B 抗原。O 基因为隐性 基因不编码产物，不产生 A、B 抗原，所以基因型 OO 个体细胞膜上只有 H 抗原，表现 为 O 血型。基因型 AB 个体同时编码 N- 乙酰半乳糖胺转移酶和 D- 半乳糖转移酶，形 成 A、B 抗原，表现为 AB 血型。Se 基因也编码 L- 岩藻糖转移酶，功能与 H 基因相同， 医学细胞-正文.indd 240 2018-5-18 17:32:05

第一节细胞免疫的分子基础A基因但其主要在分泌腺中发挥作用，具有SeSe和 Sese基因型的个体为分泌型个+N-乙酰半乳糖胺转移酶体（图13-1）1952年，Bhende在印度孟买发N-乙酰半乳糖胺A抗原现了一种ABO血型的变异体，这种个H前体物质H抗原体由于缺乏H基因（hh基因型）红L-岩藻糖JB抗原半乳糖J细胞及组织细胞上不能形成H物质，即使有A、B基因也不能形成A或L-岩藻糖转移酶D-半乳糖转移酶B抗原，表现为一种特殊的O血型，用Oh表示，称为孟买型（BombayH基因B基因phenotype )。图13-1ABO血型决定的遗传控制2.ABO血型抗体正常情况下，新生儿不存在A抗体和B抗体，出生3~6个月后逐渐产生，5~10岁时达成人水平。这类抗体是由于机体与广泛存在的各种微生物、种子、植物和食物中的类ABO抗原物质初次免疫应答所产生，故称为天然抗体，通常以IgM为主。由于输血、怀孕或类ABO抗原物质的刺激，在二次免疫应答中产生的抗体多为IgG。正常情况下，A血型个体存在B抗体，B血型个体存在A抗体，O血型个体兼有A、B抗体，AB血型个体不存在A、B两种抗体。H物质其抗原性很弱，因此血清中没有H抗体。3.ABO血型的检测临床上常规用血清学方法来鉴定ABO血型，即利用已知抗体检测抗原或利用已知抗原检测抗体。自1990年Yamamoto从不同血型个体中构建各种cDNA文库并比较了ABO的核苷酸序列后，已建立的DNA分型方法，如PCR-RFLP、PCR-SSP及PCR产物的直接测序也已在一些实验室中应用，这些方法能直接确定一个个体的ABO血型的基因型。（二）Rh血型系统的遗传Rh血型系统的遗传Rh血型系统是与ABO血型系统同等重要的血型系统，也是造成新生儿溶血症的主要抗原。1940年，Landsteiner和Wiener在用恒河猴（Macacarhesus）红细胞免疫家免时发现，家免抗恒河猴红细胞的抗血清不仅可以凝集恒河猴红细胞，而且能凝集85%的白种人的红细胞，因此可将人群划分为凝集与不凝集两大类。凝集抗原用rhesus的前两个字母命名为Rh抗原，凝集者为Rh阳性，不凝集者为Rh阴性，相关的血型系统称为Rh血型系统。在我国Rh阴性者不到1%，但在有些少数民族中Rh阴性个体较多。1.Rh基因及其编码产物编码Rh抗原的基因定位于1p34.1~p36.1，由2个紧密连锁的结构基因RHD和RHCE组成，两者具有高度同源性，均含有10个外显子，长度为75kb（图13-2）。RHD和RHCE基因的编码产物均含417个氨基酸，RHD基因产物有D*和D两种表型，造成Rh阴性的常见原因是RHD整个基因缺乏或RHD基因突变RHCERHD148167138 134148187151148 157138 134807424148 187151807424E4ESE68 E74E1E2E3E8 E9E10EIE2E3E4E5E6E7E10E8 E9LU.13 0042611373300 6800135001077 31253.0006400300016351635图13-2Rh基因结构图241医学细胞-正文.indd2412018-5-18 17:32:05

www.hep.com.cn 241 第一节  细胞免疫的分子基础 但其主要在分泌腺中发挥作用，具有 SeSe 和 Sese 基因型的个体为分泌型个 体（图 13-1）。 1952 年，Bhende 在 印 度 孟 买 发 现了一种 ABO 血型的变异体，这种个 体由于缺乏 H 基因（hh 基因型），红 细胞及组织细胞上不能形成 H 物质， 即 使 有 A、B 基 因 也 不 能 形 成 A 或 B 抗原，表现为一种特殊的 O 血型， 用 Oh 表 示， 称 为 孟 买 型（Bombay phenotype）。 2.  ABO 血型抗体 正常情况下， 新生儿不存在 A 抗体和 B 抗体，出生 3～6 个月后逐渐产生，5～10 岁时达成人水平。 这类抗体是由于机体与广泛存在的各种微生物、种子、植物和食物中的类 ABO 抗原物 质初次免疫应答所产生，故称为天然抗体，通常以 IgM 为主。由于输血、怀孕或类 ABO 抗原物质的刺激，在二次免疫应答中产生的抗体多为 IgG。正常情况下，A 血型个体存 在 B 抗体，B 血型个体存在 A 抗体，O 血型个体兼有 A、B 抗体，AB 血型个体不存在 A、B 两种抗体。H 物质其抗原性很弱，因此血清中没有 H 抗体。 3.  ABO 血型的检测 临床上常规用血清学方法来鉴定 ABO 血型，即利用已知抗 体检测抗原或利用已知抗原检测抗体。自 1990 年 Yamamoto 从不同血型个体中构建各 种 cDNA 文库并比较了 ABO 的核苷酸序列后，已建立的 DNA 分型方法，如 PCR-RFLP、 PCR-SSP 及 PCR 产物的直接测序也已在一些实验室中应用，这些方法能直接确定一个 个体的 ABO 血型的基因型。 （二）Rh 血型系统的遗传 Rh 血型系统是与 ABO 血型系统同等重要的血型系统，也是造成新生儿溶血症的主 要抗原。1940 年，Landsteiner 和 Wiener 在用恒河猴（Macaca rhesus）红细胞免疫家兔时 发现，家兔抗恒河猴红细胞的抗血清不仅可以凝集恒河猴红细胞，而且能凝集 85% 的白 种人的红细胞，因此可将人群划分为凝集与不凝集两大类。凝集抗原用 rhesus 的前两 个字母命名为 Rh 抗原，凝集者为 Rh 阳性，不凝集者为 Rh 阴性，相关的血型系统称为 Rh 血型系统。在我国 Rh 阴性者不到 1%，但在有些少数民族中 Rh 阴性个体较多。 1.  Rh 基因及其编码产物 编码 Rh 抗原的基因定位于 1p34.1～p36.1，由 2 个紧密 连锁的结构基因 RHD 和 RHCE 组成，两者具有高度同源性，均含有 10 个外显子，长度 为 75 kb（图 13-2）。RHD 和 RHCE 基因的编码产物均含 417 个氨基酸，RHD 基因产物 有 D+ 和 D- 两种表型，造成 Rh 阴性的常见原因是 RHD 整个基因缺乏或 RHD 基因突变 Rh 血型系统的遗传 图 13-1 ABO 血型决定的遗传控制 图 13-2 Rh 基因结构图 医学细胞-正文.indd 241 2018-5-18 17:32:05

第十三章免疫遗传与免疫遗传病而不产生D抗原。RHCE基因编码C/c和E/e抗原。在已发现的5种抗原中，D的抗原性最强，余者依次为E、C、c、e。D为Rh血型系统的主要抗原。Rh阳性个体，既有RHD基因，也有RHCE基因，红细胞表面有D抗原；Rh阴性个体，仅有RHCE基因，红细胞表面无D抗原。2.Rh血型抗体绝大多数Rh抗体为免疫抗体，即Rh阴性个体接受Rh阳性抗原后，通过体液免疫产生相应抗体。免疫抗体是G单体小分子，能通过胎盘屏障进入胎儿的血液循环。目前发现5种Rh抗体，它们是抗D、抗C、抗c、抗E和抗e抗体。（三）血型不相容新生儿溶血症（hemolyticdiseaseofthenewborn，HDN）是以溶血为主的被动免疫性疾病，是由于胎儿与母亲红细胞抗原不相容引起，发生在胎儿或新生儿期。由于胎盘渗血和分娩时胎盘剥离，使少量胎儿红细胞进入母体血液循环，若胎儿从父源遗传的血型抗原恰为母亲所缺乏，母亲将被致敏而产生免疫不完全性抗体IgG，抗体可通过胎盘屏障进入胎儿血液循环，导致胎儿或新生儿红细胞大量凝集破坏，引起溶血性贫血。1.ABO血型不相容理论上任何母婴ABO血型不相容均可引起溶血，实际上90%以上发生于O血型母亲所生A血型或B血型婴儿。原因是O血型母亲通常在孕前已接触过自然界类A型和类B型血型物质的刺激，血清中产生相应的A抗体和B抗体。妊娠期A抗体和B抗体通过胎盘屏障进人胎儿的血液循环引起溶血，大约50%的ABO溶血症发生在第一胎。另外，分娩过程中胎盘损伤，可导致本不能通过胎盘屏障的天然A、B抗体进人胎儿血液引起溶血。在临床上，ABO新生儿溶血症虽然较为多见，但症状较轻，往往不需治疗，偶有水肿症状，严重者可致死亡。2.Rh血型不相容引起的新生儿溶血称Rh溶血症，常见于Rh阴性母亲第二次孕育Rh阳性胎儿的情况。母亲第一次妊娠时由于胎盘渗漏，少量胎儿红细胞进人母亲血液循环，胎儿D抗原刺激母亲产生抗D抗体。由于初次免疫反应产生的抗体效价较低大多是IgM型抗体，不能通过胎盘，因此第一胎Rh阳性胎儿一般不受影响。当母亲再次怀孕Rh阳性胎儿时，一定量胎儿红细胞再次进入母体，产生二次免疫应答，产生大量的IgG型抗D抗体，可通过胎盘屏障致胎儿或新生儿溶血。Rh溶血症一般症状较重，妊娠、分娩次数越多，抗体产生越多，胎儿患病机会也越大，病情也越重，甚至出现新生儿胆红素脑病（核黄疽）或宫内死亡。为预防Rh（-）母亲被Rh（+）胎儿致敏，可在Rh（-）母亲出生第一胎Rh（+）婴儿后，给予母亲抗D血清制剂，用以破坏血流中的胎儿红细胞，以预防下一胎Rh（+）新生儿患溶血症。极少数Rh溶血症可发生在第一胎，通常是Rh阴性孕妇本人出生时，被其母亲的Rh阳性血液致敏，或Rh阴性孕妇在妊娠前输入Rh阳性血液，体内已产生了Rh抗体。临床上一旦发生新生儿溶血，可用换血疗法挽救婴儿。二、主要组织相容性复合体的遗传主要组织相容性抗原（majorhistocompatibilityantigen，MHA）又称人类白细胞抗原（humanleucocyteantigen，HLA），存在于所有脊椎动物的有核细胞表面，是一组与器官移植成功与否有关的主要抗原，代表供体与受体组织的相容程度，故亦称移植抗原。编码这类抗原的基因位于同一条染色体上，是一组高度多态、紧密连锁的基因群，称为主要组织相容性复合体（majorhistocompatibilitycomplex，MHC）。人类的MHC也称为人类242医学细胞--正文.indd242018-51817:32

www.hep.com.cn 242 第十三章  免疫遗传与免疫遗传病 而不产生 D 抗原。RHCE 基因编码 C/c 和 E/e 抗原。在已发现的 5 种抗原中，D 的抗原 性最强，余者依次为 E、C、c、e。D 为 Rh 血型系统的主要抗原。Rh 阳性个体，既有 RHD 基因，也有 RHCE 基因，红细胞表面有 D 抗原；Rh 阴性个体，仅有 RHCE 基因， 红细胞表面无 D 抗原。 2.  Rh 血型抗体 绝大多数 Rh 抗体为免疫抗体，即 Rh 阴性个体接受 Rh 阳性抗原 后，通过体液免疫产生相应抗体。免疫抗体是 IgG 单体小分子，能通过胎盘屏障进入胎 儿的血液循环。目前发现 5 种 Rh 抗体，它们是抗 D、抗 C、抗 c、抗 E 和抗 e 抗体。 （三）血型不相容 新生儿溶血症（hemolytic disease of the newborn，HDN）是以溶血为主的被动免疫性 疾病，是由于胎儿与母亲红细胞抗原不相容引起，发生在胎儿或新生儿期。由于胎盘渗 血和分娩时胎盘剥离，使少量胎儿红细胞进入母体血液循环，若胎儿从父源遗传的血型 抗原恰为母亲所缺乏，母亲将被致敏而产生免疫不完全性抗体 IgG，抗体可通过胎盘屏 障进入胎儿血液循环，导致胎儿或新生儿红细胞大量凝集破坏，引起溶血性贫血。 1.  ABO 血型不相容 理论上任何母婴 ABO 血型不相容均可引起溶血，实际上 90% 以上发生于 O 血型母亲所生 A 血型或 B 血型婴儿。原因是 O 血型母亲通常在孕前已接 触过自然界类 A 型和类 B 型血型物质的刺激，血清中产生相应的 A 抗体和 B 抗体。妊 娠期 A 抗体和 B 抗体通过胎盘屏障进入胎儿的血液循环引起溶血，大约 50% 的 ABO 溶 血症发生在第一胎。另外，分娩过程中胎盘损伤，可导致本不能通过胎盘屏障的天然 A、B 抗体进入胎儿血液引起溶血。在临床上，ABO 新生儿溶血症虽然较为多见，但症 状较轻，往往不需治疗，偶有水肿症状，严重者可致死亡。 2.  Rh 血型不相容 引起的新生儿溶血称 Rh 溶血症，常见于 Rh 阴性母亲第二次孕 育 Rh 阳性胎儿的情况。母亲第一次妊娠时由于胎盘渗漏，少量胎儿红细胞进入母亲血 液循环，胎儿 D 抗原刺激母亲产生抗 D 抗体。由于初次免疫反应产生的抗体效价较低， 大多是 IgM 型抗体，不能通过胎盘，因此第一胎 Rh 阳性胎儿一般不受影响。当母亲再 次怀孕 Rh 阳性胎儿时，一定量胎儿红细胞再次进入母体，产生二次免疫应答，产生大 量的 IgG 型抗 D 抗体，可通过胎盘屏障致胎儿或新生儿溶血。Rh 溶血症一般症状较重， 妊娠、分娩次数越多，抗体产生越多，胎儿患病机会也越大，病情也越重，甚至出现新 生儿胆红素脑病（核黄疸）或宫内死亡。为预防 Rh（-）母亲被 Rh（+）胎儿致敏，可 在 Rh（-）母亲出生第一胎 Rh（+）婴儿后，给予母亲抗 D 血清制剂，用以破坏血流中 的胎儿红细胞，以预防下一胎 Rh（+）新生儿患溶血症。 极少数 Rh 溶血症可发生在第一胎，通常是 Rh 阴性孕妇本人出生时，被其母亲的 Rh 阳性血液致敏，或 Rh 阴性孕妇在妊娠前输入 Rh 阳性血液，体内已产生了 Rh 抗体。 临床上一旦发生新生儿溶血，可用换血疗法挽救婴儿。 二、主要组织相容性复合体的遗传 主要组织相容性抗原（major histocompatibility antigen，MHA）又称人类白细胞抗原 （human leucocyte antigen，HLA），存在于所有脊椎动物的有核细胞表面，是一组与器官 移植成功与否有关的主要抗原，代表供体与受体组织的相容程度，故亦称移植抗原。编 码这类抗原的基因位于同一条染色体上，是一组高度多态、紧密连锁的基因群，称为主 要组织相容性复合体（major histocompatibility complex，MHC）。人类的 MHC 也称为人类 医学细胞-正文.indd 242 2018-5-18 17:32:05

第一节细胞免疫的分子基础白细胞抗原复合体或HLA系统。（一）HLA复合体基因组成、编码分子及其遗传特点人类HLA复合体定位于6p21.3，长约4000kb，该区域共确认了224个基因位点其中128个为功能性基因，96个为假基因。HLA复合体具有以下特点：①是免疫功能相关基因最集中、最多的一个区域，功能基因中39.8%基因产物具有免疫功能。②是基因密度最高的一个区域，平均每16kb就有一个基因。③是最富有多态性的一个区域，至2017年4月，HLA各基因座已命名的等位基因数目多达16251个。④是与疾病关联最为密切的一个区域。根据编码HLA分子的分布、多态性与功能的不同，HLA复合体基因分为3个区，HLA-I类基因区位于复合体最远端，长约200kb；HLA-Ⅱ类基因区靠近着丝粒，长约1000kb；HLA-Ⅱ类基因区位于I类和ⅡI类基因区中间（图13-3）。包括控制某些补体成分及其受体产生的基因OO000000O0003②Ⅲ类基因③1类基因①I类基因着丝点HOO00000O000000上H6号染色体-SN0主要编码HLA-I分子主要编码HLA-IⅡI类分子##基发#W2图13-3人类HLA基因复合体结构示意图1.HLA-|类基因及其编码分子HLA-I类基因包括经典的HLA-I类基因（HLA-Ia）、非经典的HLA-I类基因（HLA-Ib）假基因和MIC基因（MHCclassIchain-related,MIC)。（1）经典的HLA-I类基因：是指最早发现的HLA-A、HLA-B和HLA-C基因（见图13-3）。HLA-Ia基因具有高度多态性，至2015年10月，已命名的等位基因数分别为A位点3285个、B位点4077个和C位点2801个。每个位点基因均编码HLA-I类抗原分子重链（α链）。抗原分子轻链（β链）为β2-微球蛋白，其编码基因位于15号染色体。α链与β链以非共价键结合成异二聚体膜糖蛋白，α链在细胞膜外有αl、α2和α3三个结构域，α1和α2结构域对称组成抗原结合凹槽，可容纳8~10个氨基酸大小的抗原肽（图13-4）。HLA-Ia分子广泛分布于机体有核细胞表面，以淋巴细胞密度最高，其主要功能是把处理的内源性抗原肽提呈给CD8T细胞。243医学细胞-正文.indd2432018-5-1817:32:05

www.hep.com.cn 243 第一节  细胞免疫的分子基础 白细胞抗原复合体或 HLA 系统。 （一）HLA 复合体基因组成、编码分子及其遗传特点 人类 HLA 复合体定位于 6p21.3，长约 4 000 kb，该区域共确认了 224 个基因位点， 其中 128 个为功能性基因，96 个为假基因。HLA 复合体具有以下特点：①是免疫功能 相关基因最集中、最多的一个区域，功能基因中 39.8% 基因产物具有免疫功能。②是基 因密度最高的一个区域，平均每 16 kb 就有一个基因。③是最富有多态性的一个区域， 至 2017 年 4 月，HLA 各基因座已命名的等位基因数目多达 16 251 个。④是与疾病关联 最为密切的一个区域。 根据编码 HLA 分子的分布、多态性与功能的不同，HLA 复合体基因分为 3 个区， HLA-Ⅰ类基因区位于复合体最远端，长约 200 kb；HLA-Ⅱ类基因区靠近着丝粒，长约 1 000 kb；HLA- Ⅱ类基因区位于Ⅰ类和Ⅱ类基因区中间（图 13-3）。 图 13-3 人类 HLA 基因复合体结构示意图 1.  HLA-Ⅰ类基因及其编码分子 HLA-Ⅰ类基因包括经典的 HLA-Ⅰ类基因（HLA- Ⅰa）、非经典的 HLA-Ⅰ类基因（HLA-Ⅰb）、假基因和 MIC 基因（MHC class I chain￾related，MIC）。 （1）经典的 HLA-Ⅰ类基因：是指最早发现的 HLA-A、HLA-B 和 HLA-C 基因（见 图 13-3）。HLA-Ⅰa 基因具有高度多态性，至 2015 年 10 月，已命名的等位基因数分别 为 A 位点 3 285 个、B 位点 4 077 个和 C 位点 2 801 个。每个位点基因均编码 HLA-Ⅰ类 抗原分子重链（α 链）。抗原分子轻链（β 链）为 β2- 微球蛋白，其编码基因位于 15 号 染色体。 α 链与 β 链以非共价键结合成异二聚体膜糖蛋白，α 链在细胞膜外有 α1、α2 和 α3 三个结构域，α1 和 α2 结构域对称组成抗原结合凹槽，可容纳 8～10 个氨基酸大小的抗 原肽（图 13-4）。HLA-Ⅰa 分子广泛分布于机体有核细胞表面，以淋巴细胞密度最高， 其主要功能是把处理的内源性抗原肽提呈给 CD8+ T 细胞。 医学细胞-正文.indd 243 2018-5-18 17:32:05

第十三章免疫遗传与免疫遗传病HLA-I类分子HLA-II类分子α1肽结合区x110R免疫球蛋03B2mx2B2白样区跨膜区一oo胞质区e图13-4HLA-|和HLA-I类分子结构示意图（2）非经典的HLA-I类基因：包括HLA-E、HLA-F、HLA-G三个基因位点（见图13-3），因其多态性有限，编码产物的局限性不同于经典的HLA-I类基因而得名，基因产物为HLA-Ib。HLA-E、HLA-F、HLA-G基因位点已命名的等位基因分别为18、22和51个。HLA-E分子是NK细胞抑制性受体CD94/NKG2的特异性配体。HLA-G基因产物仅表达在胎儿滋养层细胞上，作为一种配体分子与NK细胞上的抑制性受体KIR2DL4结合。HLA-E与HLA-G分子通过与NK细胞的抑制性受体结合，保护胎儿细胞免受NK细胞的溶解破坏，在母胎耐受中起重要作用。HLA-F基因功能尚不清楚。（3）假基因：HLA-I类区域存在多个假基因，已命名的假基因有HLA-LHLA-H、HLA-J和HLA-X。这些基因均因突变而无表达产物。（4）MIC基因家族：已发现MIC基因家族有5个基因位点，分别命名为MICA、MICB、MICC、MICD、MICE。MICA和MICB为功能基因，其余为假基因。MICA具有高度多态性，已确定的MICA和MICB等位基因分别有103和42个。（二）HLA-IⅡI类基因及其编码分子HLA-IⅡI类基因区域含有DR、DO、DP、DN、DO和DM6个亚区（见图13-3）。1.DR亚区包括3个DRA基因和9个DRB基因（DRB1~DRB9）。不同个体携带的DRB基因位点不同，但所有个体均有DRB1基因位点。DRB1等位基因已达1825个，是二类区域中多态性最丰富的基因。2.DQ亚区包含2个DQA基因和3个DQB基因。其中DQAI和DQB1为功能基因，均具有高度多态性，已被正式命名的等位基因数分别为54个和876个。DOA2、DQB2和DOB3均为假基因。3.DP亚区包含2个DPA基因和2个DPB基因。只有DPA1和DPB1为功能基因。DPA1和DPB1具有高度多态性，已确定的等位基因数分别为42个和587个。DPA2和DPB2为假基因。DO、DR、DP分子主要分布在B细胞、巨噬细胞、朗格汉斯细胞胸腺上皮细胞及激活的T细胞表面，均具有高度多态性，被称为经典的HLA-IⅡ类基因。244医学细胞-正文.indd2442018-5-18 17:32:(

www.hep.com.cn 244 第十三章  免疫遗传与免疫遗传病 图 13-4 HLA-Ⅰ和 HLA-Ⅱ类分子结构示意图 （2）非经典的 HLA-Ⅰ类基因：包括 HLA-E、HLA-F、HLA-G 三个基因位点（见 图 13-3），因其多态性有限，编码产物的局限性不同于经典的 HLA-Ⅰ类基因而得名， 基因产物为 HLA-Ⅰb。HLA-E、HLA-F、HLA-G 基因位点已命名的等位基因分别为 18、 22 和 51 个。HLA-E 分 子 是 NK 细 胞 抑 制 性 受 体 CD94/NKG2 的 特 异 性 配 体。HLA-G 基因产物仅表达在胎儿滋养层细胞上，作为一种配体分子与 NK 细胞上的抑制性受体 KIR2DL4 结合。HLA-E 与 HLA-G 分子通过与 NK 细胞的抑制性受体结合，保护胎儿细 胞免受 NK 细胞的溶解破坏，在母胎耐受中起重要作用。HLA-F 基因功能尚不清楚。 （3） 假 基 因：HLA-Ⅰ 类 区 域 存 在 多 个 假 基 因， 已 命 名 的 假 基 因 有 HLA-L、 HLA-H、HLA-J 和 HLA-X。这些基因均因突变而无表达产物。 （4）MIC 基因家族：已发现 MIC 基因家族有 5 个基因位点，分别命名为 MICA、 MICB、MICC、MICD、MICE。MICA 和 MICB 为功能基因，其余为假基因。MICA 具有 高度多态性，已确定的 MICA 和 MICB 等位基因分别有 103 和 42 个。 （二）HLA-Ⅱ类基因及其编码分子 HLA-Ⅱ类基因区域含有 DR、DQ、DP、DN、DO 和 DM 6 个亚区（见图 13-3）。 1.  DR 亚区 包括 3 个 DRA 基因和 9 个 DRB 基因（DRB1～DRB9）。不同个体携带 的 DRB 基因位点不同，但所有个体均有 DRB1 基因位点。DRB1 等位基因已达 1 825 个， 是二类区域中多态性最丰富的基因。 2. DQ 亚 区 包 含 2 个 DQA 基因和3个 DQB 基 因。 其 中 DQA1 和 DQB1为功能 基因，均具有高度多态性，已被正式命名的等位基因数分别为 54 个和 876 个。DQA2、 DQB2 和 DQB3 均为假基因。 3.  DP 亚区 包含 2 个 DPA 基因和 2 个 DPB 基因。只有 DPA1 和 DPB1 为功能基 因。DPA1 和 DPB1 具有高度多态性，已确定的等位基因数分别为 42 个和 587 个。DPA2 和 DPB2 为假基因。DQ、DR、DP 分子主要分布在 B 细胞、巨噬细胞、朗格汉斯细胞、 胸腺上皮细胞及激活的 T 细胞表面，均具有高度多态性，被称为经典的 HLA-Ⅱ类基因。 医学细胞-正文.indd 244 2018-5-18 17:32:06

第一节细胞免疫的分子基础这些抗原分子的生物学功能是把加工处理的外源性抗原肽提呈给CD4T细胞引起免疫应答。4.DM亚区包含DMA和DMB两个基因，亦称为非经典HLA-Ⅱ类基因。DMA和DMB基因的多态性较低，分别含有的等位基因数为7和13个。DM基因编码的分子在结构和功能上与DR分子相似，在外源性抗原的加工和提呈中起重要作用。（三）HLA-Ⅲ类基因及其编码分子HLA-Ⅲ类基因及其编码分子在结构和功能上都与经典的HLA-I类和HLA-ⅡI类基因不同，此类基因是人类基因组中基因密度最大的区域，平均15kb就有一个基因，大部分基因功能不清。该区域包含一群与HLA无关的、为分泌型蛋白编码的基因，主要基因有：补体基因、21-羟化酶基因、HSP基因、肿瘤坏死因子基因、淋巴毒素A和B基因。HLA-Ⅲ类基因的编码分子主要存在于血清和体液中。（四）HLA复合体基因的遗传特点HLA复合体基因的遗传特点1.多态性（polymorphism）HLA复合体由紧密连锁基因群组成，基因呈现高度多态性。截止2015年10月，HLA-A、HLA-B、HLA-C和DRBI基因位点分别有3285个、4077个、2801个和1825个等位基因。每一个体在任何基因位点上可拥有最多两个不同的等位基因，同一位点上的等位基因所编码产物均可表达在同一细胞表面称共显性。正是HLA高度多态性，使每一个体都有自己独特的生物学“身份证”，因此在人群中除同卵季生子：儿乎不可能存在各基因座完全相同的HLA单体型。HLA复合体多态性是人类遗传学研究、个体识别的遗传标记，但该特性也使组织配型完全相容的概率大为降低，使器官移植更为困难。2.连锁不平衡（linkagedisequilibrium）HLA系统在人群中的显著遗传特点是不同基因座位点上的等位基因存在明显的连锁不平衡现象。即单体型基因非随机组合，某些基因总是较多地组合在一起，而另一些基因较少组合在一起。3.单体型遗传（haplotypeinherited）是指位于一条染色体特定区域的一组相互关联，并倾向于以整体遗传给后代的单核苷酸多肽的组合，单体型作为一个单位遗传给子代。位于同一条染色体上HLA各基因座等位基因构成为单体型。HLA复合体是一组紧密连锁基因群，同源染色体间很少发生交换。每个人从父母各获得一个单倍型，所以子代和亲代总有一单体型是相同的。如果以a、b代表父亲的2个单体型，c、d代表母亲的2个单体型，子女可能的基因型有4种：ac、ad、bc、bd，各基因型概率均为1/4（图13-5）。同胞间HLA基因半相同的概率为1/2，完全相同或完全不同的概率为1/4。（五）组织不相容性为什么器官移植会产生免疫持斥反应？组织不相容性是指两个个体间进行器官移植时，移植物被宿主免疫系统识别为“异己”物质，从而产生免疫排斥反应的特性。临床上器官移植多为同种异体移植，由于供、受体间的组织相容性抗原不符，常发生排斥反应。ABO血型抗原和HLA抗原是主要的组织相容性系统，因此器官移植前要严格配型，以降低组织不相容性，提高移植物的成活率和成活时间。1.ABO血型抗原配型ABO血型抗原相容性是输血和器官移植成功的首要条件。一般情况下，移植物ABO血型相容才能进行输血或移植，否则将出现溶血或排斥反应。2.HLA配型临床上异体器官移植除同卵李生子外，供体和受体HLA基因位点完全相同的可能性很小。因此，HLA基因位点相同越多，相容性越好，移植物存活的可能245医学细胞--正文.indd242018-51817:3

www.hep.com.cn 245 第一节  细胞免疫的分子基础 这些抗原分子的生物学功能是把加工处理的外源性抗原肽提呈给 CD4+ T 细胞引起免疫 应答。 4.  DM 亚区 包含 DMA 和 DMB 两个基因，亦称为非经典 HLA-Ⅱ类基因。DMA 和 DMB 基因的多态性较低，分别含有的等位基因数为 7 和 13 个。DM 基因编码的分子 在结构和功能上与 DR 分子相似，在外源性抗原的加工和提呈中起重要作用。 （三）HLA-Ⅲ类基因及其编码分子 HLA-Ⅲ类基因及其编码分子在结构和功能上都与经典的 HLA-Ⅰ类和 HLA-Ⅱ类基 因不同，此类基因是人类基因组中基因密度最大的区域，平均 15 kb 就有一个基因，大 部分基因功能不清。该区域包含一群与 HLA 无关的、为分泌型蛋白编码的基因，主要 基因有：补体基因、21- 羟化酶基因、HSP 基因、肿瘤坏死因子基因、淋巴毒素 A 和 B 基因。HLA-Ⅲ类基因的编码分子主要存在于血清和体液中。 （四）HLA 复合体基因的遗传特点 1.  多态性（polymorphism） HLA 复合体由紧密连锁基因群组成，基因呈现高度 多态性。截止 2015 年 10 月，HLA-A、HLA-B、HLA-C 和 DRB1 基因位点分别有 3 285 个、4 077 个、2 801 个和 1 825 个等位基因。每一个体在任何基因位点上可拥有最多两 个不同的等位基因，同一位点上的等位基因所编码产物均可表达在同一细胞表面称共显 性。正是 HLA 高度多态性，使每一个体都有自己独特的生物学“身份证”，因此在人群 中除同卵孪生子，几乎不可能存在各基因座完全相同的 HLA 单体型。HLA 复合体多态 性是人类遗传学研究、个体识别的遗传标记，但该特性也使组织配型完全相容的概率大 为降低，使器官移植更为困难。 2.  连锁不平衡（linkage disequilibrium） HLA 系统在人群中的显著遗传特点是不 同基因座位点上的等位基因存在明显的连锁不平衡现象。即单体型基因非随机组合，某 些基因总是较多地组合在一起，而另一些基因较少组合在一起。 3.  单体型遗传（haplotype inherited） 是指位于一条染色体特定区域的一组相互 关联，并倾向于以整体遗传给后代的单核苷酸多肽的组合，单体型作为一个单位遗传给 子代。位于同一条染色体上 HLA 各基因座等位基因构成为单体型。HLA 复合体是一组紧 密连锁基因群，同源染色体间很少发生交换。每个人从父母各获得一个单倍型，所以子 代和亲代总有一单体型是相同的。如果以 a、b 代表父亲的 2 个单体型，c、d 代表母亲 的 2 个单体型，子女可能的基因型有 4 种：ac、ad、bc、bd，各基因型概率均为 1/4（图 13-5）。同胞间 HLA 基因半相同的概率为 1/2，完全相同或完全不同的概率为 1/4。 （五）组织不相容性 组织不相容性是指两个个体间进行器官移植时，移植物被宿主免疫系统识别为“异 己”物质，从而产生免疫排斥反应的特性。临床上器官移植多为同种异体移植，由于 供、受体间的组织相容性抗原不符，常发生排斥反应。ABO 血型抗原和 HLA 抗原是主 要的组织相容性系统，因此器官移植前要严格配型，以降低组织不相容性，提高移植物 的成活率和成活时间。 1.  ABO 血型抗原配型 ABO 血型抗原相容性是输血和器官移植成功的首要条件。 一般情况下，移植物 ABO 血型相容才能进行输血或移植，否则将出现溶血或排斥反应。 2.  HLA 配型 临床上异体器官移植除同卵孪生子外，供体和受体 HLA 基因位点完 全相同的可能性很小。因此，HLA 基因位点相同越多，相容性越好，移植物存活的可能 HLA 复合体基因的遗传特点 为什么器官移植会产生免疫排斥反应？ 医学细胞-正文.indd 245 2018-5-18 17:32:06

第十三章免疫遗传与免疫遗传病母XHL-1-41HL-1-A2HL-1-A11-HL-1-A9公HL-1-C2HL-1-C1HL-1-C4HL-1-C8HL-1-B5HL-1-B46HL-1-B40-HL-1-B22HL-1-DR8--HL-1-DR9HL-1-DR2--HL-1-DR5bE子代3子代1子代2子代4图13-5HLA单体型遗传示意图性越大。尤其HLA-Ⅱ类抗原的相容性对避免和减轻移植物抗宿主反应及器官长期存活非常重要。另有资料显示，HLA-DR抗原较HLA-A或B抗原更为重要，因此组织配型时上述三个位点编码的抗原应同时检测。3.HLA抗原和等位基因的检测细胞表面的HLA抗原，如HLA-A、B、C及HLA-DR、DQ、DP抗原可用血清学方法检出其特异性，常用补体依赖的微量淋巴细胞毒试验，也可用分子生物学方法直接检测HLA等位基因多态性或直接测序来确定个体的HLA基因型：常用PCR-RFLP、PCR-SSP（序列特异性引物）PCR-SSO（序列特异寡核苷酸探针）和PCR-SBT（序列直接分型）等。三、抗体的遗传抗体（antibody，Ab）是由B细胞分泌的与相应抗原特异性结合的一类免疫球蛋白（Ig）分子，以分泌型和跨模型两种形式存在。由2条重链（H）和2条轻链（L）组成，重链分α、μ、和ε5类，相应Ig分子命名为IgGIgA、IgM、IgD和IgE；轻链分k链和入链，分别构成k型可变区和入型Ig分子。两重链间及重链和轻链间由二硫键连成四硫键肽结构，两端分别为氨基端（N端）和羧基端（C端）。占轻链1/2和重链1/4的N端氨基酸序列在不同Ig分子有很经销大差异，称为可变（V）区。V区决定抗原多样性，并构成抗原结合部位。而占轻链1/2和重链3/4的C端氨基酸序列相对保守，称恒定（C）区。C区免疫原性相同，与抗体的恒定区恒定区生物学效应相关（图13-6）。（一）抗体的基因结构与基因重排重链人体内Ig分子至少有10种，细胞核DNA怎样编码图13-6抗体的基本结构246医学细胞-正文.indd2462018-5-18 17:32:0

www.hep.com.cn 246 第十三章  免疫遗传与免疫遗传病 性越大。尤其 HLA-Ⅱ类抗原的相容性对避免和减轻移植物抗宿主反应及器官长期存活 非常重要。另有资料显示，HLA-DR 抗原较 HLA-A 或 B 抗原更为重要，因此组织配型 时上述三个位点编码的抗原应同时检测。 3.  HLA 抗原和等位基因的检测 细 胞 表 面 的 HLA 抗 原， 如 HLA-A、B、C 及 HLA-DR、DQ、DP 抗原可用血清学方法检出其特异性，常用补体依赖的微量淋巴细胞 毒试验，也可用分子生物学方法直接检测 HLA 等位基因多态性或直接测序来确定个体 的 HLA 基因型，常用 PCR-RFLP、PCR-SSP（序列特异性引物）、PCR-SSO（序列特异 寡核苷酸探针）和 PCR-SBT（序列直接分型）等。 三、抗体的遗传 抗体（antibody，Ab）是由 B 细胞分泌的与相应抗原特异性结合的一类免疫球蛋 白（Ig）分子，以分泌型和跨模型两种形式存在。由 2 条重链（H）和 2 条轻链（L）组 成，重链分 γ、α、μ、δ 和 ε 5 类，相应 Ig 分子命名为 IgG、 IgA、IgM、IgD 和 IgE；轻链分 κ 链和 λ 链，分别构成 κ 型 和 λ 型 Ig 分子。两重链间及重链和轻链间由二硫键连成四 肽结构，两端分别为氨基端（N 端）和羧基端（C 端）。占 轻链 1/2 和重链 1/4 的 N 端氨基酸序列在不同 Ig 分子有很 大差异，称为可变（V）区。V 区决定抗原多样性，并构成 抗原结合部位。而占轻链 1/2 和重链 3/4 的 C 端氨基酸序列 相对保守，称恒定（C）区。C 区免疫原性相同，与抗体的 生物学效应相关（图 13-6）。 （一）抗体的基因结构与基因重排 人体内 Ig 分子至少有 1012 种，细胞核 DNA 怎样编码 图 13-5 HLA 单体型遗传示意图 图 13-6 抗体的基本结构 医学细胞-正文.indd 246 2018-5-18 17:32:06

第一节细胞免疫的分子基础种类如此众多的抗体分子呢？1976年日本学者利根川提出抗体多样性的产生是基于B细胞发育成熟过程中编码Ig的基因发生突变和重排，并因此获得1987年，诺贝尔生理学或医学奖。抗体分子由三个不连锁的K链基因、入链基因和重链基因所编码，每条肽链有V区基因和C区基因编码，每个Ig基因长800~2000kb。人的重链基因定位于14q32.3，K链基因定位于2p12，入链基因定位于22q11.2（图13-7）。LIVhILnVhnDhiDhnJhCuCa Cy3Cyl Cal Cy2 Cy4 CyCa2重链胚系基因5HHC中（14号染色体）LIVkILnVknJk1Jk2Jk3Jk4Jk5Ckk链胚系基因5H手上十限限国展厨F3(2号染色体）LIVILnVnJAICAIJ2C^2 J3 C3 J4 C4 J^5 C5 J6 C^6 J6 C^6入链胚系基因OOOOOO5(22号染色体）图13-7人类免疫球蛋白基因结构示意图1.Ig重链基因结构和重排在Ig胚系基因中，重链基因被分隔成V、D、J、C4组基因片段，总长度约1300kb。V基因片段约有100个基因，其中50个为功能基因，编码Ig可变区肽链；D基因片段有23个功能基因，编码Ig多变区肽链：J基因片段有9个基因，其中6个为功能基因，编码链接区和V区部分肽链；CH基因片段有11个基因，其中9个为功能基因，编码Ig恒定区肽链。在每个V基因上游都有一个L基因片段，编码信号肽可引导重链穿过内质网膜进入内质网腔。Ig重链基因重排在先，首先发生D.和J基因片段的连接，形成DJ基因片段。接着V.基因片段与DJ基因片段连接，形成VDJ基因片段，编码完整的重链可变区，最后和C区基因相连，形成一个完整的功能性重链基因（图13-8）Ln Vhn Dh1 DhnJhLI VhiCμCaCy3CylCal Cy2Cy4 CyCa2重链胚系基因HOO口中OOOAS'HCO（14号染色体）N=100DJ连接@LI VhlLnVhnDh1Dhn Jh5 Jh6 CμCaCy3CylCal C2Cy4 CeCa2基因重排：DJ连接5O口口入-VDJ连接LIVh1DhnJh5Jh6 CμCaCy3CliCal Cy2 Cy4 Ce Ca2基因重排：VDJ连接5O中剪接方式1LIVhIDhnJhsJh6CμCoRNA转录本及S口路L不同剪接方式剪接方式2LIVhiDhnJh5CuLIVh1Dhn Jh5Cu5-mRNA5入入图13-8免疫球蛋白重链基因重排示意图247医学细胞-正文.indd2472018-5-18 17:32:07

www.hep.com.cn 247 第一节  细胞免疫的分子基础 种类如此众多的抗体分子呢？1976 年日本学者利根川提出抗体多样性的产生是基于 B 细胞发育成熟过程中编码 Ig 的基因发生突变和重排，并因此获得 1987 年，诺贝尔生理 学或医学奖。 抗体分子由三个不连锁的 κ 链基因、λ 链基因和重链基因所编码，每条肽链有 V 区 基因和 C 区基因编码，每个 Ig 基因长 800～2 000 kb。人的重链基因定位于 14q32.3，κ 链基因定位于 2p12，λ 链基因定位于 22q11.2（图 13-7）。 图 13-7 人类免疫球蛋白基因结构示意图 1.  Ig 重链基因结构和重排 在 Ig 胚系基因中，重链基因被分隔成 V、D、J、C 4 组 基因片段，总长度约 1 300 kb。VH 基因片段约有 100 个基因，其中 50 个为功能基因， 编码 Ig 可变区肽链；DH 基因片段有 23 个功能基因，编码 Ig 多变区肽链；JH 基因片段 有 9 个基因，其中 6 个为功能基因，编码链接区和 V 区部分肽链；CH 基因片段有 11 个 基因，其中 9 个为功能基因，编码 Ig 恒定区肽链。在每个 VH 基因上游都有一个 LH 基因 片段，编码信号肽可引导重链穿过内质网膜进入内质网腔。Ig 重链基因重排在先，首先 发生 DH 和 JH 基因片段的连接，形成 DJ 基因片段。接着 VH 基因片段与 DJ 基因片段连 接，形成 VDJ 基因片段，编码完整的重链可变区，最后和 CH 区基因相连，形成一个完 整的功能性重链基因（图 13-8）。 图 13-8 免疫球蛋白重链基因重排示意图 医学细胞-正文.indd 247 2018-5-18 17:32:07

第十三章免疫遗传与免疫遗传病2.lg轻链基因结构和重排人胚系k链和入链基因家族长分别为2000kb和880kb，均可分为V（VV）J（JJ）和C（Ck、Cx）3个基因片段。k链基因家族约有90个V基因片段（60个为功能基因）5个J基因片段和1个C基因片段：入链基因家族约有60个V基因片段（30个为功能基因）、7个J基因片段和7个C>基因片段（4个为功能基因）；V基因编码V氨基酸序列：C基因编码C氨基端序列；J基因编码V与可变区的连接肽段。Ig重链重排成功后，可诱导轻链可变区发生重排。首先k链基因重排，如果重排无效，随即发生入链基因重排。K链基因重排首先进行V与J的连接，然后VJ再与C区基因连接，构成有转录活性的k链基因。2链基因重排与k链基因重排相似（图13-9）。LI VklJk1Jk2Jk3Jk4JksLnVknCkk链胚系基因5'H(2号染色体）L1、Vk1与JK2连接L1VklJk2Jk3.Jk4Jk5基因重排：VJ连接5京转录LIVklJk2Jk3Jk4Jk5Ck2mRNA转录剪接加工LIVk1 Jk2CkmRNA图13-9免疫球蛋白轻链基因重排3.等位排斥在B细胞分化、成熟过程中，同源染色体中如果一条染色体上的基因重排成功，其表达产物会抑制另一条染色体上Ig基因重排，这种现象称为等位排斥（allelicexclusion）。若两条同源染色体都不能成功重排，则B细胞克隆可因细胞调亡而被清除。4.免疫球蛋白类型转换Ig类型转换（classswitch）简称转类或同种型转换，指一个B细胞克隆在分化过程中V基因片段保持不变而发生C基因片段重排，即Ig的V区基因可分别与C、C。或C。基因相连，产生不同类或亚类的Ig分子。转类后该Ig识别抗原特异性不变。转类发生的机制可能是通过DNA缺失模型和RNA差异剪切来实现。另外，T细胞分泌的多种细胞因子也可调节Ig的类型转换，如转化生长因子-β可促使IgG转换为IgA。（二）抗体多样性及其产生机制人体针对不同抗原，为什么能产生足够多的抗体？抗体具有极丰富的多样性，外界环境中各种抗原物质均可使机体产生相应的特异性抗体，称为抗体库。一个个体抗体库的抗体可达10°~10'2个。抗体多样性产生机制有以下几个方面。1.多个胚系基因片段的随机组合在B细胞分化成熟过程中，各基因片段重排产248医学细胞-正文.indd2482018-5-1817:32:07

www.hep.com.cn 248 第十三章  免疫遗传与免疫遗传病 2.  Ig 轻链基因结构和重排 人胚系 κ 链 和 λ 链 基 因 家 族 长 分 别 为 2 000 kb 和 880 kb，均可分为 V（Vκ、Vλ）、J（Jκ、Jλ）和 C（Cκ、Cλ）3 个基因片段。κ 链基因 家族约有 90 个 Vκ 基因片段（60 个为功能基因）、5 个 Jκ 基因片段和 1 个 Cκ 基因片 段；λ 链基因家族约有 60 个 Vλ 基因片段（30 个为功能基因）、7 个 Jλ 基因片段和 7 个 Cλ 基因片段（4 个为功能基因）；V 基因编码 VL 氨基酸序列；C 基因编码 CL 氨基端序 列；J 基因编码 V 与可变区的连接肽段。Ig 重链重排成功后，可诱导轻链可变区发生重 排。首先 κ 链基因重排，如果重排无效，随即发生 λ 链基因重排。κ 链基因重排首先进 行 V 与 J 的连接，然后 VJ 再与 C 区基因连接，构成有转录活性的 κ 链基因。λ 链基因 重排与 κ 链基因重排相似（图 13-9）。 图 13-9 免疫球蛋白轻链基因重排 3.  等位排斥 在 B 细胞分化、成熟过程中，同源染色体中如果一条染色体上的 Ig 基因 重排成功，其表达产物会抑制另一条染色体上 Ig 基因重排，这种现象称为等位排斥（allelic exclusion）。若两条同源染色体都不能成功重排，则 B 细胞克隆可因细胞凋亡而被清除。 4.  免疫球蛋白类型转换 Ig 类型转换（class switch）简称转类或同种型转换，指一 个 B 细胞克隆在分化过程中 VH 基因片段保持不变而发生 CH 基因片段重排，即 Ig 的 V 区基因可分别与 Cγ、Cα 或 Cε 基因相连，产生不同类或亚类的 Ig 分子。转类后该 Ig 识 别抗原特异性不变。转类发生的机制可能是通过 DNA 缺失模型和 RNA 差异剪切来实 现。另外，T 细胞分泌的多种细胞因子也可调节 Ig 的类型转换，如转化生长因子 -β 可 促使 IgG 转换为 IgA。 （二）抗体多样性及其产生机制 抗体具有极丰富的多样性，外界环境中各种抗原物质均可使机体产生相应的特异性 抗体，称为抗体库。一个个体抗体库的抗体可达 109 ～1012 个。抗体多样性产生机制有 以下几个方面。 1.  多个胚系基因片段的随机组合 在 B 细胞分化成熟过程中，各基因片段重排产 人体针对不同抗原，为什么能产生足够多的抗体？ 医学细胞-正文.indd 248 2018-5-18 17:32:07

第一节细胞免疫的分子基础生高度多样性。重链基因的V、D、J片段重排种类可达6000多种，k链基因的V、J片段重排种类约有300种，入链基因的V、J片段重排种类可达200余种。因此，重链和轻链重排种类可多达3.5×10°种。2.VDJ连接的多样性Ig胚系基因重排过程中，轻链基因VJ连接点、重链基因DJ及VDJ连接点产生不同的连接方式，使重链VDJ和轻链VJ的多样性分别增加100倍和30倍，使2条链多样性增加3000倍。3.体细胞突变是指成熟的B细胞受到抗原刺激，重排后V区基因发生突变。V区是发生突变的热点区，突变率要比其他基因自发突变率高得多，V区基因的突变在不同情况下可重复发生。体细胞突变扩展了原有胚系基因片段的多样性。4.N区的插入是指在Ig重链基因重排过程中，在重排后的D基因片段两侧，即V-D或Da-J连接处插人了几个核苷酸构成N区，结果导致移码突变，从而增加了抗体的多样性。5.轻链与重链的组合Ig的轻链和重链随机组合成不同的Ig分子，进一步增加抗体的多样性。四、T细胞抗原受体的遗传在细胞免疫过程中，细胞毒性T细胞（Tc）通过其表面T细胞抗原受体（Tcellantigenreceptor，TCR）对HLA-I类分子提呈抗原片段进行识别和杀伤；辅助性T细胞（Th）则通过其表面TCR对抗原提呈细胞表面HLA-Ⅱ类分子中外源异已抗原进行识别，以及发挥辅助性B细胞（Bh）产生抗体的效能。TCR具有高度多样性，一个个体带有不同TCR分子的T细胞数可达10'5~108个，使T细胞具备应答千变万化抗原的潜能。（一）TCR基因的结构编码人TCR分子α、β、Y、链的基因是4个多基因家族，分别被命名为TCRA、TCRB、TCRG和TCRD基因，分别以V、D、J、C代表基因片段。TCRA和TCRD连锁，TCRD位于Va和Jα之间，位于14ql1.2；TCRB定位于7q32~q35；TCRG定位于7p15~p14。TCRA和TCRG由V、J、C3种基因片段组成，TCRB和TCRD由V、D、J、C4种基因片段组成（图13-10）。（二）TCR多样性的分子基础1.多个胚系基因的随机组合与体细胞重组：胚系基因指未分化成熟的前T细胞的TCR基因，由多个处于分隔和无功能状态基因片段组成。目前检出TCRA有约100个V基因、100个J基因和1个C基因，TCRB有100个V基因、3个D基因、13个J基因和2个C基因，TCRG有约14个V基因、5个J基因和2个C基因，TCRD有10个V基因、3个D基因、3个J基因和1个C基因。首先TCRB重排，VDJ基因片段的D和J连接在一起，然后在胸腺中再与V连接，形成VDJ基因，VDJ与CB1和Cβ2的重排是随机的。TCRB的重排和表达诱导TCRA重排，先是VJ基因重排完成后再与C基因连接成功能基因。TCRG基因重排与TCRA类似。在形成TCR基因时，VJ和VDJ重组产生的基因组合数等于每个座位上基因数的乘积。在T细胞分化发育过程中，TCR基因的重排及转录均按—8—β—α顺序进行。2.核苷酸多样性所有4种TCR基因的V、D、J连接区被若干个核苷酸间隔开而产生TCR连接区多样性。因为VJ或VDJ的连接区编码CDR3，而CDR3是TCR分子识249医学细胞--正文.indd220185-18 17:3285

www.hep.com.cn 249 第一节  细胞免疫的分子基础 生高度多样性。重链基因的 V、D、J 片段重排种类可达 6 000 多种，κ 链基因的 V、J 片 段重排种类约有 300 种，λ 链基因的 V、J 片段重排种类可达 200 余种。因此，重链和轻 链重排种类可多达 3.5×106 种。 2.  VDJ 连接的多样性 Ig 胚系基因重排过程中，轻链基因 VJ 连接点、重链基因 DJ 及 VDJ 连接点产生不同的连接方式，使重链 VDJ 和轻链 VJ 的多样性分别增加 100 倍 和 30 倍，使 2 条链多样性增加 3 000 倍。 3.  体细胞突变 是指成熟的 B 细胞受到抗原刺激，重排后 V 区基因发生突变。V 区是发生突变的热点区，突变率要比其他基因自发突变率高得多，V 区基因的突变在不 同情况下可重复发生。体细胞突变扩展了原有胚系基因片段的多样性。 4.  N 区的插入 是指在 Ig 重链基因重排过程中，在重排后的 D 基因片段两侧，即 VH-DH 或 DH-JH 连接处插入了几个核苷酸构成 N 区，结果导致移码突变，从而增加了抗 体的多样性。 5.  轻链与重链的组合 Ig 的轻链和重链随机组合成不同的 Ig 分子，进一步增加抗 体的多样性。 四、T 细胞抗原受体的遗传 在细胞免疫过程中，细胞毒性 T 细胞（Tc）通过其表面 T 细胞抗原受体（T cell antigen receptor，TCR）对 HLA-Ⅰ类分子提呈抗原片段进行识别和杀伤；辅助性 T 细胞 （Th）则通过其表面 TCR 对抗原提呈细胞表面 HLA-Ⅱ类分子中外源异己抗原进行识别， 以及发挥辅助性 B 细胞（Bh）产生抗体的效能。TCR 具有高度多样性，一个个体带有不 同 TCR 分子的 T 细胞数可达 1015～1018 个，使 T 细胞具备应答千变万化抗原的潜能。 （一）TCR 基因的结构 编码人 TCR 分子 α、β、γ、δ 链的基因是 4 个多基因家族，分别被命名为 TCRA、 TCRB、TCRG 和 TCRD 基 因， 分 别 以 V、D、J、C 代 表 基 因 片 段。TCRA 和 TCRD 连 锁，TCRD 位于 Vα 和 Jα 之间，位于 14q11.2；TCRB 定位于 7q32～q35；TCRG 定位于 7p15～p14。TCRA 和 TCRG 由 V、J、C 3 种基因片段组成，TCRB 和 TCRD 由 V、D、J、 C 4 种基因片段组成（图 13-10）。 （二）TCR 多样性的分子基础 1.  多个胚系基因的随机组合与体细胞重组 胚系基因指未分化成熟的前 T 细胞的 TCR 基因，由多个处于分隔和无功能状态基因片段组成。目前检出 TCRA 有约 100 个 V 基因、100 个 J 基因和 1 个 C 基因，TCRB 有 100 个 V 基因、3 个 D 基因、13 个 J 基因 和 2 个 C 基 因，TCRG 有 约 14 个 V 基 因、5 个 J 基 因 和 2 个 C 基 因，TCRD 有 10 个 V 基因、3 个 D 基因、3 个 J 基因和 1 个 C 基因。 首先 TCRB 重排，VDJ 基因片段的 D 和 J 连接在一起，然后在胸腺中再与 V 连接， 形成 VDJ 基因，VDJ 与 Cβ1和Cβ2 的重排是随机的。TCRB 的重排和表达诱导 TCRA 重排， 先是 VJ 基因重排完成后再与 C 基因连接成功能基因。TCRG 基因重排与 TCRA 类似。在 形成 TCR 基因时，VJ 和 VDJ 重组产生的基因组合数等于每个座位上基因数的乘积。在 T 细胞分化发育过程中，TCR 基因的重排及转录均按 γ—δ—β—α 顺序进行。 2.  核苷酸多样性 所有 4 种 TCR 基因的 V、D、J 连接区被若干个核苷酸间隔开而 产生 TCR 连接区多样性。因为 VJ 或 VDJ 的连接区编码 CDR3，而 CDR3 是 TCR 分子识 医学细胞-正文.indd 249 2018-5-18 17:32:07