高等教育出版社：《医学细胞生物与遗传学》课程教学资源（电子教材）第七章 细胞核与疾病

第七章细胞核与疾病细胞核是遗传物质储存、复制、转录的场所，是细胞生命活动的控制中心。原核细胞没有细胞核，其DNA等物质位于细胞质的局部，称为拟核。细胞核的出现是生命进化的重要一步，也是真核生物与原核生物最大的区别。真核细胞的核膜将遗传物质包裹在核内，使之与细胞内的其他活动分开，保证了细胞遗传的稳定性。更重要的是真核细胞中遗传信息的转录和翻译过程在不同的时间和空间上进行，从而保证了真核细胞基因表达的准确和高效。细胞核的形态、大小、数目和位置常因细胞类型不同而异。一个细胞通常只有一个核，有些特殊细胞有双核甚至多核，如肝细胞有双核，骨骼肌细胞可达数百个核。细胞核的形态与细胞的形态和功能相适应，细胞核一般呈球形，位干细胞中央：梭形的平滑肌细胞其核为杆状；扁平的上皮细胞其核为卵圆形；白细胞的细胞核呈不规则的分叶状；一些异常的细胞如肿瘤细胞核也不规则，称为异型核。细胞核的大小因细胞种类、发育情况不同而有很大差异，高等动物细胞核的直径通常在5~10um。生长旺盛的细胞，如卵细胞、肿瘤细胞核较大；分化成熟的细胞则核较小。细胞核与细胞质的体积成-定的比例，称为核质比（nucleoplasmieindex，NP）。核质比大则细胞核大，核质比小则表示细胞核小一般细胞的核质比为05。分化程度较低的细胞（如胚胎细胞、淋巴细胞以及肿瘤细胞）的核质比较大，分化程度较高的细胞（如表皮角质化细胞以及衰老的细胞）核质比较小。核质比数值的改变可作为细胞病变的指标，如临床上常以核质比作为细胞癌变的指标之一。细胞的增殖过程中细胞核形态呈现周期性变化，细胞分裂期，核膜裂解，各种成分重新分配，只有间期细胞中，才能观察到细胞核的完整结构，包括核膜、核纤层、染色质、核仁和核基质（图7-1）。微管中心体核纤层核孔核仁外核膜染色质内核膜粗面内质网中间丝核糖体图7-1间期细胞核结构模式图105医学细胞-正文.indd1052018-5-18 17:31:31

www.hep.com.cn 105 第七章  细胞核与疾病 细胞核是遗传物质储存、复制、转录的场所，是细胞生命活动的控制中心。原核细 胞没有细胞核，其 DNA 等物质位于细胞质的局部，称为拟核。细胞核的出现是生命进 化的重要一步，也是真核生物与原核生物最大的区别。真核细胞的核膜将遗传物质包裹 在核内，使之与细胞内的其他活动分开，保证了细胞遗传的稳定性。更重要的是真核细 胞中遗传信息的转录和翻译过程在不同的时间和空间上进行，从而保证了真核细胞基因 表达的准确和高效。 细胞核的形态、大小、数目和位置常因细胞类型不同而异。一个细胞通常只有一个 核，有些特殊细胞有双核甚至多核，如肝细胞有双核，骨骼肌细胞可达数百个核。细胞 核的形态与细胞的形态和功能相适应，细胞核一般呈球形，位于细胞中央；梭形的平 滑肌细胞其核为杆状；扁平的上皮细胞其核为卵圆形；白细胞的细胞核呈不规则的分叶 状；一些异常的细胞如肿瘤细胞核也不规则，称为异型核。细胞核的大小因细胞种类、 发育情况不同而有很大差异，高等动物细胞核的直径通常在 5～10 μm。生长旺盛的细 胞，如卵细胞、肿瘤细胞核较大；分化成熟的细胞则核较小。细胞核与细胞质的体积成 一定的比例，称为核质比（nucleoplasmic index，NP）。核质比大则细胞核大，核质比小 则表示细胞核小，一般细胞的核质比为 0.5。分化程度较低的细胞（如胚胎细胞、淋巴 细胞以及肿瘤细胞）的核质比较大，分化程度较高的细胞（如表皮角质化细胞以及衰老 的细胞）核质比较小。核质比数值的改变可作为细胞病变的指标，如临床上常以核质比 作为细胞癌变的指标之一。 细胞的增殖过程中细胞核形态呈现周期性变化，细胞分裂期，核膜裂解，各种成分 重新分配，只有间期细胞中，才能观察到细胞核的完整结构，包括核膜、核纤层、染色 质、核仁和核基质（图 7-1）。 图 7-1 间期细胞核结构模式图 医学细胞-正文.indd 105 2018-5-18 17:31:31

第七章细胞核与疾病第一节核膜与疾病核膜（nuclearmembrane）又称核被膜（nuclearenvelope），是位于真核生物的细胞核与细胞质之间的双层界膜，它使细胞核成为细胞中一个相对独立的体系。光学显微镜下，核膜仅仅是根据折光的不同而推导出来的膜，根本看不到膜的本身，只有在电子显微镜下才能观察到核膜的细微结构。一、核膜的化学组成核膜的化学成分主要为蛋白质和脂质，蛋白质占60%~75%，脂质占25%~40%，糖类占5%，此外还有微量的DNA、RNA和金属离子等。核膜的蛋白质有20多种，包括组蛋白、基因调节蛋白、DNA和RNA聚合酶、RNA酶以及电子传递有关的酶等。核膜所含的酶类与内质网的极为相似，如作为内质网标记酶葡萄糖-6-磷酸脱氢酶也见于核膜，与电子传递有关的酶类，如NADH-细胞色素C还原酶、NADH-细胞色素b5还原酶，细胞色素P450等，均见于内质网及核膜上，说明两者在酶的成分上有相似性，但其浓度有差异。如P450的浓度，内质网高于核膜。在内核膜中还含有核纤层蛋白（nuclearlaminaprotein）。核膜中所含的脂质也与内质网相似，都含有不饱和脂肪酸和磷脂酰乙醇胺，此外均有胆固醇、三酯甘油等。二、核膜的结构电镜下，核膜由两层平行但不连续的非对称的单位膜构成（图7-2），厚度为7.5nm。面向胞质的一层为外核膜（outernuclearmembrane），面向核质的一面为内核膜（innernuclearmembrane）。内、外核膜之间的间隙为核周间隙（perinuclearspace），内、外核膜在某些部位融合形成环状开口，称为核孔（nuclearpore）。（一）外核膜与内核膜外核膜在形态及生化行为上与粗面内质网相似，表面附着有核糖体颗粒，并与粗面内质网膜连续，使核周间隙与内质网腔相通。因此，外核膜被认为是粗面内质网的特化区域，可进行蛋自质的合成。在外核膜的胞质面可见由中间纤维形成的细胞骨架网格，与细胞核在细胞内的定位有关。内核膜为面向核质的一层，与外核膜平行排列，外表光滑，无核糖体外核膜颗粒附着。内表面附着一层纤维状的蛋白网格状结核孔构，称为核纤层，与染色质及核骨架相连。该结构核周间隙对内核膜具有支持作用。内核膜核膜具有随着细胞周期的运转能够周而复始的解体和重建的特性。在分裂间期时，核膜完整：在粗面内质网分裂前期，核膜崩解成单层膜泡；但到分裂末期，核膜又将围绕染色体重新形成，如此周而复始。（二）核周间隙内、外核膜之间宽20~40nm的腔隙称为核周间隙，它与内质网腔相通，含有多种蛋白质、酶以图7-2核膜的结构模式图106医学细胞--正文.indd 1062018-5-18 17:31:31

www.hep.com.cn 106 第七章  细胞核与疾病 第一节  核膜与疾病 核膜（nuclear membrane）又称核被膜（nuclear envelope），是位于真核生物的细胞 核与细胞质之间的双层界膜，它使细胞核成为细胞中一个相对独立的体系。光学显微镜 下，核膜仅仅是根据折光的不同而推导出来的膜，根本看不到膜的本身，只有在电子显 微镜下才能观察到核膜的细微结构。 一、核膜的化学组成 核膜的化学成分主要为蛋白质和脂质，蛋白质占 60%～75%，脂质占 25%～40%， 糖类占 5%，此外还有微量的 DNA、RNA 和金属离子等。核膜的蛋白质有 20 多种，包 括组蛋白、基因调节蛋白、DNA 和 RNA 聚合酶、RNA 酶以及电子传递有关的酶等。核 膜所含的酶类与内质网的极为相似，如作为内质网标记酶葡萄糖 -6- 磷酸脱氢酶也见于 核膜，与电子传递有关的酶类，如 NADH- 细胞色素 C 还原酶、NADH- 细胞色素 b5 还 原酶，细胞色素 P450 等，均见于内质网及核膜上，说明两者在酶的成分上有相似性， 但其浓度有差异。如 P450 的浓度，内质网高于核膜。在内核膜中还含有核纤层蛋白 （nuclear lamina protein）。核膜中所含的脂质也与内质网相似，都含有不饱和脂肪酸和磷 脂酰乙醇胺，此外均有胆固醇、三酯甘油等。 二、核膜的结构 电镜下，核膜由两层平行但不连续的非对称的单位膜构成（图 7-2），厚度为 7.5 nm。面向胞质的一层为外核膜（outer nuclear membrane），面向核质的一面为内核膜 （inner nuclear membrane）。内、外核膜之间的间隙为核周间隙（perinuclear space），内、 外核膜在某些部位融合形成环状开口，称为核孔（nuclear pore）。 （一）外核膜与内核膜 外核膜在形态及生化行为上与粗面内质网相似，表面附着有核糖体颗粒，并与粗面 内质网膜连续，使核周间隙与内质网腔相通。因此，外核膜被认为是粗面内质网的特化 区域，可进行蛋白质的合成。在外核膜的胞质面可见由中间纤维形成的细胞骨架网格， 与细胞核在细胞内的定位有关。内核膜为面向核质 的一层，与外核膜平行排列，外表光滑，无核糖体 颗粒附着。内表面附着一层纤维状的蛋白网格状结 构，称为核纤层，与染色质及核骨架相连。该结构 对内核膜具有支持作用。 核膜具有随着细胞周期的运转能够周而复始的 解体和重建的特性。在分裂间期时，核膜完整；在 分裂前期，核膜崩解成单层膜泡；但到分裂末期， 核膜又将围绕染色体重新形成，如此周而复始。 （二）核周间隙 内、外核膜之间宽 20～40 nm 的腔隙称为核周 间隙，它与内质网腔相通，含有多种蛋白质、酶以 图 7-2 核膜的结构模式图 医学细胞-正文.indd 106 2018-5-18 17:31:31

第一节核膜与疾病及离子等。间隙的宽度随细胞种类和功能状态不同而异。（三）核孔由内、外两层核膜局部融合形成的许多小孔称为核孔。核孔在核膜上的密度为35~36个/um2，一个典型的哺乳动物细胞核膜上有3000~4000个核孔。核孔的数目与细胞类型和生理状况有关。在分化程度较低、合成代谢旺盛的细胞中，核孔数目较多，反之较少。如两栖类卵母细胞，核孔可达百万；高度分化但代谢活跃的肝、肾等细胞中核孔数为12~20个/um；代谢低或增殖不活跃的红细胞核孔数仅为1~3个/μm。电镜下可见核孔上镶嵌有复杂的结构，它是由一组蛋白质颗粒以特定方式排列形成的复杂的环状结构，称为核孔复合体（nuclearporecomplex，NPC）。关于核孔复合体的形态结构，目前比较普遍被接受的结构模型为捕鱼笼式（fish-trap）核孔复合体模型（图7-3），该模型认为，NPC主要由胞质环、核质环、辐和中央栓4部分组成。D胞质环（cytoplasmicring）：位于核孔边缘胞质面一侧，与外核膜相连，环上有8条细长纤维对称分布；②核质环（nuclearring）：位于核孔边缘核质面一侧，与内核膜相连，环上有对称伸向核质的8条细长纤维，纤维末端形成一个由8个颗粒组成的小环，构成鱼笼样结构，称为核篮（nuclearbasket）；③中央栓（centralplug）：又称中央颗粒，位于核孔中央，呈棒状或颗粒状，在核质交换中发挥一定作用；④辐（spoke）：是由核孔边缘伸向核孔中心的呈辐射状八重对称结构，可把胞质环、核质环和中央栓连接在一起。胞质环胞质纤维外核膜环状亚单位腔内亚单位-核周隙柱状亚单位内核膜核质环核纤层核篮核纤维图7-3核孔复合体结构模型（引自B.Alberts）核孔复合体对于垂直于核膜通过核孔中心的轴呈辐射状八重对称结构，而核孔复合体在核质面与胞质面两侧的结构明显不对称，这与其在功能上的不对称是一致的。核孔复合体主要由50～100多种蛋白质组成。免疫交叉反应的结果表明，从酵母到人的核孔蛋白之间具有很高的同源性，而且核孔复合体的整个结构在进化上也具有很高的保守性。（四）核纤层1.核纤层的结构核纤层（nuclearlamina）是紧贴于核膜内层的纤维状网架结构。核纤层与细胞核内的核基质和细胞核外的中间纤维相连，形成厚为10～100nm的贯穿于细胞核与细胞质的骨架体系（图7-4）。核纤层在高等真核细胞间期细胞核中存在，在分裂期的细胞中核纤层解体以蛋白单体形式存在于细胞质中。组成核纤层的纤维蛋白称107医学细胞-正文indd 1072018-5-18 17:31:31

www.hep.com.cn 107 第一节  核膜与疾病 及离子等。间隙的宽度随细胞种类和功能状态不同而异。 （三）核孔 由内、外两层核膜局部融合形成的许多小孔称为核孔。核孔在核膜上的密度为 35～36 个 /μm2 ，一个典型的哺乳动物细胞核膜上有 3 000～4 000 个核孔。核孔的数目与 细胞类型和生理状况有关。在分化程度较低、合成代谢旺盛的细胞中，核孔数目较多， 反之较少。如两栖类卵母细胞，核孔可达百万；高度分化但代谢活跃的肝、肾等细胞中 核孔数为 12～20 个 /μm2 ；代谢低或增殖不活跃的红细胞核孔数仅为 l～3 个 /μm2 。 电镜下可见核孔上镶嵌有复杂的结构，它是由一组蛋白质颗粒以特定方式排列形 成的复杂的环状结构，称为核孔复合体（nuclear pore complex，NPC）。关于核孔复合体 的形态结构，目前比较普遍被接受的结构模型为捕鱼笼式（fish-trap）核孔复合体模型 （图 7-3），该模型认为，NPC 主要由胞质环、核质环、辐和中央栓 4 部分组成。①胞质 环（cytoplasmic ring）：位于核孔边缘胞质面一侧，与外核膜相连，环上有 8 条细长纤维 对称分布；②核质环（nuclear ring）：位于核孔边缘核质面一侧，与内核膜相连，环上有 对称伸向核质的 8 条细长纤维，纤维末端形成一个由 8 个颗粒组成的小环，构成鱼笼样 结构，称为核篮（nuclear basket）；③中央栓（central plug）：又称中央颗粒，位于核孔中 央，呈棒状或颗粒状，在核质交换中发挥一定作用；④辐（spoke）：是由核孔边缘伸向 核孔中心的呈辐射状八重对称结构，可把胞质环、核质环和中央栓连接在一起。 图 7-3 核孔复合体结构模型（引自 B．Alberts） 核孔复合体对于垂直于核膜通过核孔中心的轴呈辐射状八重对称结构，而核孔复 合体在核质面与胞质面两侧的结构明显不对称，这与其在功能上的不对称是一致的。 核孔复合体主要由 50～100 多种蛋白质组成。免疫交叉反应的结果表明，从酵母到人的 核孔蛋白之间具有很高的同源性，而且核孔复合体的整个结构在进化上也具有很高的保 守性。 （四）核纤层 1.  核纤层的结构 核纤层（nuclear lamina）是紧贴于核膜内层的纤维状网架结构。 核纤层与细胞核内的核基质和细胞核外的中间纤维相连，形成厚为 10～100 nm 的贯穿 于细胞核与细胞质的骨架体系（图 7-4）。核纤层在高等真核细胞间期细胞核中存在，在 分裂期的细胞中核纤层解体以蛋白单体形式存在于细胞质中。组成核纤层的纤维蛋白称 医学细胞-正文.indd 107 2018-5-18 17:31:31

第七章细胞核与疾病为核纤层蛋白（lamin），其主要分布于核膜边缘。通过对核纤层蛋白的氨基酸序列的分析发现，它们与中间纤维具有较高的同源性。杆状结构域可介导核纤层蛋百二聚体的形成，头部和尾部的相互作用可使核纤层蛋白多聚化及更高级结构的形成。2.核纤层的功能Iμm（1）核纤层与核膜重建及染色质凝集相关：生化图7-4核纤层的超微结构分析表明，三种核纤层蛋白均有亲膜结合作用。内核膜上存在核纤层蛋白B受体，介导核纤层与核膜的结合。核纤层在细胞分裂时呈现出周期性变化，在分裂前期结束时，核纤层被磷酸化而解聚，核膜崩解为核膜小泡，其中核纤层蛋白B与核膜小泡结合，核纤层蛋白A和C则分散于胞质中；在分裂末期，核纤层蛋白去磷酸化重新组装，核膜小泡被引导至染色体表面，经膜融合后构成围绕染色体的新核膜。采用点突变方法改变核纤层蛋白的磷酸化位点可干扰核纤层解聚及核膜崩解。因此，核纤层与核膜的周期性变化密切相关。在细胞间期，核纤层为染色质提供了锚定的位点，使染色质结合于核纤层内侧，再进一步螺旋化形成染色体。（2）核纤层参与细胞核构建与DNA复制：采用免疫学方法在非细胞体系中选择性地除去核纤层蛋白，能广泛抑制核膜和核孔复合体围绕染色体的组装。可见核纤层对间期核的组装具有决定性的作用。研究表明，重建的没有核纤层的细胞核，不能进行DNA复制，表明核纤层在染色质DNA的复制过程中起重要作用。（3）核纤层在细胞核中起支架作用：采用高盐溶液及核酸酶等去除大部分核物质，只有核孔复合体与核纤层存留，但仍能维持核的轮廓。此外，核纤层与核骨架及穿过核膜的中间纤维相连，使胞质骨架和核骨架形成连续的网络结构。M（1）转录三、核膜的功能RNA（一）核膜的区域化作用（2）转录后加工核膜构成了核、质间的一道天然选择性屏mRNA障，将细胞分为细胞核、细胞质两大结构与功核膜能区。核膜使细胞核有相对稳定的内环境，保证DNA复制、RNA转录与加工在核内进行，mRNA核糖体0而蛋白质的合成则局限在细胞质中完成，使Oo福遗传信息的传递在不同的空间进行（图7-5）。（3）翻译／RNA前体在细胞核内先进行有效的剪切以去晶多肽除内含子，并进行必要的修饰，加工成熟的（4）翻译后加工mRNA才能进入细胞质指导蛋白质的合成，确保了真核生物基因表达的准确性与高效性。蛋白质（二）参与蛋白质的合成细胞的外核膜的表面与粗面内质网都附着有核糖体，能进行蛋白质的合成。通过研究发现，少量的膜蛋白及抗体的形成都在外核膜。图7-5核膜的区域化作用108医学细胞-正文.indd1082018-5-18 17:31:32

www.hep.com.cn 108 第七章  细胞核与疾病 为核纤层蛋白（lamin），其主要分布于核膜边缘。通过 对核纤层蛋白的氨基酸序列的分析发现，它们与中间 纤维具有较高的同源性。杆状结构域可介导核纤层蛋 白二聚体的形成，头部和尾部的相互作用可使核纤层 蛋白多聚化及更高级结构的形成。 2.  核纤层的功能 （1）核纤层与核膜重建及染色质凝集相关：生化 分析表明，三种核纤层蛋白均有亲膜结合作用。内核 膜上存在核纤层蛋白 B 受体，介导核纤层与核膜的结合。核纤层在细胞分裂时呈现出 周期性变化，在分裂前期结束时，核纤层被磷酸化而解聚，核膜崩解为核膜小泡，其中 核纤层蛋白 B 与核膜小泡结合，核纤层蛋白 A 和 C 则分散于胞质中；在分裂末期，核 纤层蛋白去磷酸化重新组装，核膜小泡被引导至染色体表面，经膜融合后构成围绕染色 体的新核膜。采用点突变方法改变核纤层蛋白的磷酸化位点可干扰核纤层解聚及核膜崩 解。因此，核纤层与核膜的周期性变化密切相关。在细胞间期，核纤层为染色质提供了 锚定的位点，使染色质结合于核纤层内侧，再进一步螺旋化形成染色体。 （2）核纤层参与细胞核构建与 DNA 复制：采用免疫学方法在非细胞体系中选择性 地除去核纤层蛋白，能广泛抑制核膜和核孔复合体围绕染色体的组装。可见核纤层对间 期核的组装具有决定性的作用。研究表明，重建的没有核纤层的细胞核，不能进行 DNA 复制，表明核纤层在染色质 DNA 的复制过程中起重要作用。 （3）核纤层在细胞核中起支架作用：采用高盐溶液及核酸酶等去除大部分核物质， 只有核孔复合体与核纤层存留，但仍能维持核的轮廓。此外，核纤层与核骨架及穿过核 膜的中间纤维相连，使胞质骨架和核骨架形成 连续的网络结构。 三、核膜的功能 （一）核膜的区域化作用 核膜构成了核、质间的一道天然选择性屏 障，将细胞分为细胞核、细胞质两大结构与功 能区。核膜使细胞核有相对稳定的内环境，保 证 DNA 复 制、RNA 转 录 与 加 工 在 核 内 进 行， 而蛋白质的合成则局限在细胞质中完成，使 遗传信息的传递在不同的空间进行（图 7-5）。 RNA 前体在细胞核内先进行有效的剪切以去 除内含子，并进行必要的修饰，加工成熟的 mRNA 才能进入细胞质指导蛋白质的合成，确 保了真核生物基因表达的准确性与高效性。 （二）参与蛋白质的合成 细胞的外核膜的表面与粗面内质网都附着 有核糖体，能进行蛋白质的合成。通过研究发 现，少量的膜蛋白及抗体的形成都在外核膜。 图 7-4 核纤层的超微结构 图 7-5 核膜的区域化作用 医学细胞-正文.indd 108 2018-5-18 17:31:32

第一节核膜与疾病（三）核孔复合体控制核一质间的物质运输1.核孔复合体双向介导核－质间的物质转运核孔复合体是细胞核与细胞质之间物质交换的双向选择性亲水通道，既介导蛋白质的入核转运，又介导RNA、核糖核蛋白颗粒的出核转运。核孔复合体可通过主动运输和被动运输两种方式实现核一质间的物质运输。（1）被动运输物质的形式：核孔复合体的有效直径为9~10nm，因此，离子、小分子及直径小于10nm的物质原则上都可以自由进出核孔。但它对Na等少数离子仍有一定的屏障作用，某些小分子也可能因与其他大分子结合而不能自由通过。（2）主动运输物质的形式：核孔复合体的主动运输是一个信号识别与载体介导的过程，需要ATP，对温度敏感。主动运输双向性的特点，是把复制、转录、染色体的构建和核糖体前体组装等所需要的各种因子，如DNA聚合酶、RNA聚合酶、组蛋白及核糖体蛋白等运输到核内，又能将翻译所需要的RNA、组装好的核糖体亚单位等从核内运输到细胞质。2.核定位信号介导亲核蛋白入核亲核蛋白（karyophilicprotein）是一类在细胞质中合成后，运到核内执行功能的蛋白质，如组蛋白、DNA聚合酶、RNA聚合酶等。亲核蛋白具有较大的头部和细长的尾部两个不同的结构域，尾部具有核定位信号（nuclearlocalization signal，NLS）。核定位信号是一段含有48个氨基酸的短肽序列，富含Arg、Lys、Pro等碱性氨基酸，可以位于蛋白质的任何部位，具有定向或定位作用，并可保证与之相连的整个蛋白质通过核孔复合体，从而进入细胞核（图7-6）。亲核蛋白的人核主动运输过程除了需要自身的NLS外，还需要转运受体（nucleartransportreceptor）及胞核中的入核素（importin），它们既可与核孔复合体结合，又可与被转运物质结合。在细胞基质中，亲核蛋白首先与入核素α结合，后者与人核素β结合形成NLS-人核素α/β复合体，入核素β通过与核孔复合体伸向胞质的核孔蛋白FG重复序列结合，将NLS-人核素α/β复合体定位于核孔复合体的胞质侧纤维，通过与FG重复序列的反复结合与分离，NLS-人核素α/β复合体经核孔复合体转运人核。该复合体在通过核孔复合体时，RanGTP酶水解GTP，为核转运提供能量：同时激活入核素β，释放入核素α和NLS，继而亲核蛋白沿核内骨架被运至核内。核内人核素β与RanGTP酶结合呈三聚体被运回胞质后解离，核基质核膜细胞质核输人受体Ran-GTP子核输入受含核定位信号蛋白O??1图7-6亲核蛋白输入细胞核的过程109医学细胞--正文.indd102018-5-1817:31:3

www.hep.com.cn 109 第一节  核膜与疾病 （三）核孔复合体控制核 - 质间的物质运输 1.  核孔复合体双向介导核 - 质间的物质转运 核孔复合体是细胞核与细胞质之间 物质交换的双向选择性亲水通道，既介导蛋白质的入核转运，又介导 RNA、核糖核蛋 白颗粒的出核转运。核孔复合体可通过主动运输和被动运输两种方式实现核 - 质间的 物质运输。 （1）被动运输物质的形式：核孔复合体的有效直径为 9～10 nm，因此，离子、小分 子及直径小于 10 nm 的物质原则上都可以自由进出核孔。但它对 Na+ 等少数离子仍有一 定的屏障作用，某些小分子也可能因与其他大分子结合而不能自由通过。 （2）主动运输物质的形式：核孔复合体的主动运输是一个信号识别与载体介导的过 程，需要 ATP，对温度敏感。主动运输双向性的特点，是把复制、转录、染色体的构建 和核糖体前体组装等所需要的各种因子，如 DNA 聚合酶、RNA 聚合酶、组蛋白及核糖 体蛋白等运输到核内，又能将翻译所需要的 RNA、组装好的核糖体亚单位等从核内运输 到细胞质。 2.  核定位信号介导亲核蛋白入核 亲核蛋白（karyophilic protein）是一类在细胞质 中合成后，运到核内执行功能的蛋白质，如组蛋白、DNA 聚合酶、RNA 聚合酶等。亲 核蛋白具有较大的头部和细长的尾部两个不同的结构域，尾部具有核定位信号（nuclear localization signal，NLS）。核定位信号是一段含有 4～8 个氨基酸的短肽序列，富含 Arg、 Lys、Pro 等碱性氨基酸，可以位于蛋白质的任何部位，具有定向或定位作用，并可保证与 之相连的整个蛋白质通过核孔复合体，从而进入细胞核（图 7-6）。亲核蛋白的入核主动 运输过程除了需要自身的 NLS 外，还需要转运受体（nuclear transport receptor）及胞核中 的入核素（importin），它们既可与核孔复合体结合，又可与被转运物质结合。在细胞基质 中，亲核蛋白首先与入核素 α 结合，后者与入核素 β 结合形成 NLS- 入核素 α/β 复合体， 入核素 β 通过与核孔复合体伸向胞质的核孔蛋白 FG 重复序列结合，将 NLS- 入核素 α/β 复合体定位于核孔复合体的胞质侧纤维，通过与 FG 重复序列的反复结合与分离，NLS- 入核素 α/β 复合体经核孔复合体转运入核。该复合体在通过核孔复合体时，RanGTP 酶水 解 GTP，为核转运提供能量；同时激活入核素 β，释放入核素 α 和 NLS，继而亲核蛋白 沿核内骨架被运至核内。核内入核素 β 与 RanGTP 酶结合呈三聚体被运回胞质后解离， 图 7-6 亲核蛋白输入细胞核的过程 医学细胞-正文.indd 109 2018-5-18 17:31:32

第七章细胞核与疾病入核素α也通过较为复杂的出核转运过程，回到胞质。RNA与核糖体蛋白颗粒等大分子物质经核孔的出核转运与亲核蛋白的入核转运过程相似。来核蛋白是如何输入细胞核的？3，RNA及核糖体亚基的出核核孔复合体除了要把亲核蛋白输送入细胞核内以外还要把新形成的核糖体大亚基和小亚基，以及mRNA和tRNA输送出细胞核，到细胞质中。在核孔复合体中还有能识别RNA分子的受体，可以向细胞质转运RNA或与RNA结合的蛋白质。四、细胞核结构异常与疾病1.细胞核异常与肿瘤与正常细胞相比，肿瘤细胞增殖、生长旺盛，代谢活动活跃，其细胞核的形态结构有很多的异常。在肿瘤细胞中，细胞核通常较大，核质比增高。核的形状表现为：拉长、边缘呈锯齿状、凹陷、长芽、分叶及弯月形等畸形。在骨髓瘤细胞中，甚至出现仅细胞核分裂但细胞质不分裂的双核细胞。肿瘤细胞的核膜增厚且呈不规则状，可出现小泡、小囊状突起。核孔的数目在肿瘤细胞中往往增加。肿瘤细胞核仁大而数目较多，常规染色的肿瘤细胞中核仁深染。这是由于这些核仁的形态变化反映了肿瘤细胞活跃的RNA代谢的变化。肿瘤细胞的染色质沿核的周边分布并呈粗颗粒或团块状，分布不均匀。当染色质形成染色体时，可出现正常或异常的有丝分裂相。肿瘤组织的有丝分裂相数目一般是增多的据此可诊断某此类型的恶性肿瘤。2.核转运异常与疾病雄激素受体（androgen receptor，AR）在男性第二性征的发育及前列腺的生长过程中起着重要的作用，其核定位对个体正常的生理状态非常重要。在胞质中importα通过识别AR上的核定位信号（NLS），并与其结合，然后再与importβ结合，AR-importα-importβ复合体通过核孔复合体进人细胞核，然后将AR释放。AR的NLS位点的突变会严重影响AR与importa的结合，导致AR不能正常人核。AR的NLS位点的突变体造成的AR异常，其亚细胞定位明显与前列腺癌以及雄激素不敏感症相关。3.端粒异常与疾病研究发现，高血压患者内皮细胞中端粒长度存在异常。对体外高血压动物模型研究发现，血管平滑肌细胞的端粒消耗加速，由此可能对血管平滑肌细胞增殖与凋亡失衡产生影响。在非胰岛素依赖型糖尿病患者的白细胞中也出现端粒长度缩短的现象，因此有人推测一些与年龄老化相关疾病的发生机制可能与年龄增加导致的端粒磨损加速、长度缩短相关，端粒的这些异常增加了疾病等位基因杂合性丢失的概率及染色体基因型的不稳定，使发病风险升高。临床聚焦7-1家族性脂营养不良症家族性脂营养不良症（FPLD）是一种罕见的常染色体显性遗传病。本病以驱干和四肢不同程度的脂肪缺以及颈部、面部脂肪堆积过多为典型特征。该病是由于laminA/C的错义突变导致的，3/4的患者有laminA/CR482Q/L/W（8号外显子）的突变，一些患者突变发生在11号外显子上，但症状没有8号外显子的突变严重。极少数的家族性脂营养不良症患者会表现心肌病的症状，即充血性心力衰竭、心律失常、心传导阻滞及心房颤动。110医学细胞--正文.indd 1102018-5-18 17:31:33

www.hep.com.cn 110 第七章  细胞核与疾病 入核素 α 也通过较为复杂的出核转运过程，回到胞质。RNA 与核糖体蛋白颗粒等大分子 物质经核孔的出核转运与亲核蛋白的入核转运过程相似。 3.  RNA 及核糖体亚基的出核 核孔复合体除了要把亲核蛋白输送入细胞核内以外， 还要把新形成的核糖体大亚基和小亚基，以及 mRNA 和 tRNA 输送出细胞核，到细胞质 中。在核孔复合体中还有能识别 RNA 分子的受体，可以向细胞质转运 RNA 或与 RNA 结合的蛋白质。 四、细胞核结构异常与疾病 1.  细胞核异常与肿瘤 与正常细胞相比，肿瘤细胞增殖、生长旺盛，代谢活动活 跃，其细胞核的形态结构有很多的异常。在肿瘤细胞中，细胞核通常较大，核质比增 高。核的形状表现为：拉长、边缘呈锯齿状、凹陷、长芽、分叶及弯月形等畸形。在骨 髓瘤细胞中，甚至出现仅细胞核分裂但细胞质不分裂的双核细胞。 肿瘤细胞的核膜增厚且呈不规则状，可出现小泡、小囊状突起。核孔的数目在肿瘤 细胞中往往增加。肿瘤细胞核仁大而数目较多，常规染色的肿瘤细胞中核仁深染。这是 由于这些核仁的形态变化反映了肿瘤细胞活跃的 RNA 代谢的变化。 肿瘤细胞的染色质沿核的周边分布并呈粗颗粒或团块状，分布不均匀。当染色质形 成染色体时，可出现正常或异常的有丝分裂相。肿瘤组织的有丝分裂相数目一般是增多 的，据此可诊断某些类型的恶性肿瘤。 2.  核转运异常与疾病 雄激素受体（androgen receptor，AR）在男性第二性征的发 育及前列腺的生长过程中起着重要的作用，其核定位对个体正常的生理状态非常重要。 在胞质中 import α 通过识别 AR 上的核定位信号（NLS），并与其结合，然后再与 import β 结合，AR-import α-import β 复合体通过核孔复合体进入细胞核，然后将 AR 释放。AR 的 NLS 位点的突变会严重影响 AR 与 import α 的结合，导致 AR 不能正常入核。AR 的 NLS 位点的突变体造成的 AR 异常，其亚细胞定位明显与前列腺癌以及雄激素不敏感症 相关。 3.  端粒异常与疾病 研究发现，高血压患者内皮细胞中端粒长度存在异常。对体外 高血压动物模型研究发现，血管平滑肌细胞的端粒消耗加速，由此可能对血管平滑肌细 胞增殖与凋亡失衡产生影响。在非胰岛素依赖型糖尿病患者的白细胞中也出现端粒长度 缩短的现象，因此有人推测一些与年龄老化相关疾病的发生机制可能与年龄增加导致的 端粒磨损加速、长度缩短相关，端粒的这些异常增加了疾病等位基因杂合性丢失的概率 及染色体基因型的不稳定，使发病风险升高。 临床聚焦 7-1 家族性脂营养不良症 家族性脂营养不良症（FPLD）是一种罕见的常染色体显性遗传病。本病以躯 干和四肢不同程度的脂肪缺乏以及颈部、面部脂肪堆积过多为典型特征。该病是由 于 laminA/C 的错义突变导致的，3/4 的患者有 laminA/C R482Q/L/W（8 号外显 子）的突变，一些患者突变发生在 11 号外显子上，但症状没有 8 号外显子的突变 严重。极少数的家族性脂营养不良症患者会表现心肌病的症状，即充血性心力衰 竭、心律失常、心传导阻滞及心房颤动。 亲核蛋白是如何输入细胞核的？ 医学细胞-正文.indd 110 2018-5-18 17:31:33

第二节染色质与染色体第二节染色质与染色体电镜下，染色质是细胞间期核内伸展开的DNA-蛋白质纤维，呈细微纤丝状。当细胞进入分裂时期，细微纤丝状的染色质经过盘绕折叠形成高度螺旋化和折叠的DNA-蛋白质纤维。所以，染色质和染色体是同一物质在不同细胞周期、执行不同生理功能时不同的存在形式。一、染色质染色质（chromatin）最早是1879年Flemming提出的用以描述核中染色后强烈着色的物质。现在认，为染色质是细胞间期细胞核内能被碱性染料染色的物质。（一）染色质的化学组成与超微结构染色质是由DNA、组蛋白、非组蛋白和少量RNA组成的复合体。DNA是染色质的主要成分，是遗传信息的携带者，遗传信息就蕴藏在DNA的核苷酸序列中。组蛋白是构成染色质的主要蛋白质成分，富含精氨酸和赖氨酸，带正电荷，属于碱性蛋白，可分为H、H,A、H,B、H，和H.五类。其中H进化上较为活跃，表现出种属和组织特异性，与染色质的高级结构形成有关。其他四类在进化上高度保守，没有种属和组织特异性，它们聚合成多聚体参与维持染色质的结构：非组蛋白是一类含有天冬氨酸和谷氨酸等酸性氨基酸的酸性蛋白，带负电荷，是真核细胞转录活动的调控因子，其数量少但种类多，可达500多种；RNA含H,B量少且含量变化大，是染色质正常组分还是基因表达的转录物质尚有争论。H,AHBH在高分辨率的电镜下，染色质是由若干亚单位有间隔H地排列成念珠状结构，成为由组蛋白DNA组装形成的核小体。核小体是染色质的基本结构单位。核小体由核心颗HAB粒和、DNA长链构成。核心颗粒由H,A、H,B、H、H组蛋白各1对聚合成八聚体。在其表面上，约有146个碱基H,B对组成DNA链缠绕1.75圈，这样形成了呈扁圆形的核小体。2个核小体之间由一段长约60个碱基对构成的DNA链相连，组蛋白H位于连接区DNA表面（图7-7）。图7-7核小体的结构模式图（二）染色质的类型染色质的类型根据染色质的折叠盘曲程度及功能，可将细胞核中的染色质分成两种类型，即常染色质和异染色质。1.常染色质（euchromatin）是染色质的主要成分，在间期细胞核中，染色质纤维折叠压缩程度低，处于伸展状态，用碱性染料染色时着色浅，是具有转录活性的染色质。常染色质的凝缩状态同基因的活性相关联，其凝缩程度很可能支配着基因的活性。活性表达状态的基因一定处在常染色质中；但常染色质中的基因并非全处于活性表达状态，通常只有一小部分基因在进行转录。因此，位于常染色质内是基因表达的必要条件，但不是充分条件。2.异染色质（heterochromatin）是间期核中，染色质纤维折叠压缩程度高，处111医学细胞--正文.indd 1112018-5-18 17:31:33

www.hep.com.cn 111 第二节  染色质与染色体 第二节  染色质与染色体 电镜下，染色质是细胞间期核内伸展开的 DNA- 蛋白质纤维，呈细微纤丝状。当细 胞进入分裂时期，细微纤丝状的染色质经过盘绕折叠形成高度螺旋化和折叠的 DNA- 蛋 白质纤维。所以，染色质和染色体是同一物质在不同细胞周期、执行不同生理功能时不 同的存在形式。 一、染色质 染色质（chromatin）最早是 1879 年 Flemming 提出的用以描述核中染色后强烈着色 的物质。现在认，为染色质是细胞间期细胞核内能被碱性染料染色的物质。 （一）染色质的化学组成与超微结构 染色质是由 DNA、组蛋白、非组蛋白和少量 RNA 组成的复合体。DNA 是染色质的 主要成分，是遗传信息的携带者，遗传信息就蕴藏在 DNA 的核苷酸序列中。组蛋白是 构成染色质的主要蛋白质成分，富含精氨酸和赖氨酸，带正电荷，属于碱性蛋白，可分 为 H1、H2A、H2B、H3 和 H4 五类。其中 H1 进化上较为活跃，表现出种属和组织特异性， 与染色质的高级结构形成有关。其他四类在进化上高度保守，没有种属和组织特异性， 它们聚合成多聚体参与维持染色质的结构；非组蛋白是一类含有天冬氨酸和谷氨酸等酸 性氨基酸的酸性蛋白，带负电荷，是真核细胞转录活动的 调控因子，其数量少但种类多，可达 500 多种；RNA 含 量少且含量变化大，是染色质正常组分还是基因表达的转 录物质尚有争论。 在高分辨率的电镜下，染色质是由若干亚单位有间隔 地排列成念珠状结构，成为由组蛋白 DNA 组装形成的核 小体。核小体是染色质的基本结构单位。核小体由核心颗 粒和、DNA 长链构成。核心颗粒由 H2A、H2B、H3、H4 组 蛋白各 1 对聚合成八聚体。在其表面上，约有 146 个碱基 对组成 DNA 链缠绕 1.75 圈，这样形成了呈扁圆形的核小 体。2 个核小体之间由一段长约 60 个碱基对构成的 DNA 链相连，组蛋白 H1 位于连接区 DNA 表面（图 7-7）。 （二）染色质的类型 根据染色质的折叠盘曲程度及功能，可将细胞核中的染色质分成两种类型，即常染 色质和异染色质。 1.  常染色质（euchromatin） 是染色质的主要成分，在间期细胞核中，染色质纤 维折叠压缩程度低，处于伸展状态，用碱性染料染色时着色浅，是具有转录活性的染色 质。常染色质的凝缩状态同基因的活性相关联，其凝缩程度很可能支配着基因的活性。 活性表达状态的基因一定处在常染色质中；但常染色质中的基因并非全处于活性表达 状态，通常只有一小部分基因在进行转录。因此，位于常染色质内是基因表达的必要条 件，但不是充分条件。 2.  异染色质（heterochromatin） 是间期核中，染色质纤维折叠压缩程度高，处  染色质的类型 图 7-7 核小体的结构模式图 医学细胞-正文.indd 111 2018-5-18 17:31:33

第七章细胞核与疾病于聚缩状态，用碱性染料染色时着色深，一般不具有转录活性的染色质。异染色质可分为结构异染色质（constitutiveheterochromatin）和兼性（功能）异染色质（functionalheterochromatin）两种。（1）结构异染色质：是除复制期以外，整个细胞发育过程中都处于凝集状态的染色质。此类染色质多位于着丝粒区、端粒、副缢痕及染色体臂的某些节段，由相对简单、高度重复的DNA序列构成，不具有转录活性，是异染色质的主要类型。（2）兼性异染色质：是在某些细胞类型或一定的发育阶段，原来的常染色质聚缩，并丧失基因转录活性，变为异染色质，两者的转化可能是关闭基因活性的一种途径。性染色质（sexchromatin）是性染色体（X染色体和Y染色体）的异染色质在间期细胞核中显示出来的一种特殊结构，包括X染色质和Y染色质。X染色质：1949年，Barr等在雌猫神经细胞间期核中发现了一种浓缩小体，直径约为1um，但雄性神经细胞核中却没有这种结构。进一步的研究发现，除猫以外，其他雌性哺乳动物神经细胞及其他细胞间期核中也同样具有这种显示性别差异的结构，所以这种结构被称为X染色质（Xchromatin）或X小体（又称Barr小体）。1961年，M.F.Lyon根据对小鼠X连锁的毛色基因的遗传学观察，提出了阐明哺乳动物剂量补偿效应的X染色体失活假说。①正常雌性哺乳动物体细胞中，两条X染色体中只有一条在遗传上是有活性的，另一条X染色体在遗传上是失活的，在间期细胞中螺旋化而呈异固缩为X染色质。②失活发生在胚胎早期，例如人类大约在妊娠第16天（5000~6000个细胞）时发生失活。在此以前所有细胞中的X染色体都是具有活性的。③X染色质的失活是随机的。在同一哺乳动物的体细胞中，有些细胞是父源的X染色体失活，另一些细胞是母源X染色体失活。但是，一且某一特定细胞内X染色体失活，那么由此细胞而来的所有后代细胞中的该X染色体均处于失活状态。即某一细胞原来是父源的X染色体失活，由其分裂而来的子细胞中失活的X染色体也是父源的。因此，失活是随机的，又是恒定的。x柔色体失活假说间期细胞核内X染色质数目总比X染色体数目少1。即X染色质数=X染色体数-1。正常女性细胞内有1个X染色质，而正常男性细胞内无X染色质。这样就保证了男、女性个体X染色体上的基因产物在数量上基本一致，这称为X染色体的剂量补偿（dosagecompensation）。需要指出的是，X染色质上的基因并非都失去了活性，有一部分基因仍保持一定活性。有关数据表明，人类X染色体上约有1/3的基因并非都失去了活性。Y染色质：正常男性的间期细胞用荧光染料染色后，在细胞核内出现的直径约为0.3um的强荧光小体，称为Y染色质。Y染色体长臂远端2/3的区段为异染色质，可被荧光染料染色后发出荧光。这是男性特有的，女性细胞中不存在。Y染色质是Y染色体的一部分，细胞中Y染色质的数目与Y染色体的数目相同，正常男性的间期细胞核中有一个Y染色质；核型为47，XYY的个体，细胞中有两个Y染色质（图7-8）。核性别：是指在细胞分裂间期细胞核中性染色质的组成。对机体间期细胞进行X染色质检查和Y染色质检查，可判断机体性别及机体所患的性染色体数目异常疾病。检测结果如果是X染色质阳性（+）Y染色质阴性（-），说明细胞核中有两条X染色体而没有Y染色体，为正常女性；如果是X染色质阴性（-）Y染色质阳性（+），说明细胞核中有一条X染色体和一条Y染色体，为正常男性：如果是X染色质阴性（-）Y染色质112医学细胞--正文indd 1122018-5-1817:31

www.hep.com.cn 112 第七章  细胞核与疾病 于聚缩状态，用碱性染料染色时着色深，一般不具有转录活性的染色质。异染色质可 分为结构异染色质（constitutive heterochromatin）和兼性（功能）异染色质（functional heterochromatin）两种。 （1）结构异染色质：是除复制期以外，整个细胞发育过程中都处于凝集状态的染色 质。此类染色质多位于着丝粒区、端粒、副缢痕及染色体臂的某些节段，由相对简单、 高度重复的 DNA 序列构成，不具有转录活性，是异染色质的主要类型。 （2）兼性异染色质：是在某些细胞类型或一定的发育阶段，原来的常染色质聚 缩，并丧失基因转录活性，变为异染色质，两者的转化可能是关闭基因活性的一种 途径。 性染色质（sex chromatin）是性染色体（X 染色体和 Y 染色体）的异染色质在间期 细胞核中显示出来的一种特殊结构，包括 X 染色质和 Y 染色质。 X 染色质：1949 年，Barr 等在雌猫神经细胞间期核中发现了一种浓缩小体，直径约 为 1 μm，但雄性神经细胞核中却没有这种结构。进一步的研究发现，除猫以外，其他雌 性哺乳动物神经细胞及其他细胞间期核中也同样具有这种显示性别差异的结构，所以这 种结构被称为 X 染色质（X chromatin）或 X 小体（又称 Barr 小体）。 1961 年，M.F.Lyon 根据对小鼠 X 连锁的毛色基因的遗传学观察，提出了阐明哺乳 动物剂量补偿效应的 X 染色体失活假说。①正常雌性哺乳动物体细胞中，两条 X 染色 体中只有一条在遗传上是有活性的，另一条 X 染色体在遗传上是失活的，在间期细胞中 螺旋化而呈异固缩为 X 染色质。②失活发生在胚胎早期，例如人类大约在妊娠第 16 天 （5 000～6 000 个细胞）时发生失活。在此以前所有细胞中的 X 染色体都是具有活性的。 ③ X 染色质的失活是随机的。在同一哺乳动物的体细胞中，有些细胞是父源的 X 染色体 失活，另一些细胞是母源 X 染色体失活。但是，一旦某一特定细胞内 X 染色体失活，那 么由此细胞而来的所有后代细胞中的该 X 染色体均处于失活状态。即某一细胞原来是父 源的 X 染色体失活，由其分裂而来的子细胞中失活的 X 染色体也是父源的。因此，失活 是随机的，又是恒定的。 间期细胞核内 X 染色质数目总比 X 染色体数目少 1。即 X 染色质数 = X 染色体 数 -1。正常女性细胞内有 1 个 X 染色质，而正常男性细胞内无 X 染色质。这样就保证 了男、女性个体 X 染色体上的基因产物在数量上基本一致，这称为 X 染色体的剂量补偿 （dosage compensation）。需要指出的是，X 染色质上的基因并非都失去了活性，有一部分基 因仍保持一定活性。有关数据表明，人类 X 染色体上约有 1/3 的基因并非都失去了活性。 Y 染色质：正常男性的间期细胞用荧光染料染色后，在细胞核内出现的直径约为 0.3 μm 的强荧光小体，称为 Y 染色质。Y 染色体长臂远端 2/3 的区段为异染色质，可被 荧光染料染色后发出荧光。这是男性特有的，女性细胞中不存在。Y 染色质是 Y 染色体的 一部分，细胞中 Y 染色质的数目与 Y 染色体的数目相同，正常男性的间期细胞核中有一 个 Y 染色质；核型为 47，XYY 的个体，细胞中有两个 Y 染色质（图 7-8）。 核性别：是指在细胞分裂间期细胞核中性染色质的组成。对机体间期细胞进行 X 染 色质检查和 Y 染色质检查，可判断机体性别及机体所患的性染色体数目异常疾病。检测 结果如果是 X 染色质阳性（+）Y 染色质阴性（-），说明细胞核中有两条 X 染色体而没 有 Y 染色体，为正常女性；如果是 X 染色质阴性（-）Y 染色质阳性（+），说明细胞核 中有一条 X 染色体和一条 Y 染色体，为正常男性；如果是 X 染色质阴性（-）Y 染色质  X染色体失活假说 医学细胞-正文.indd 112 2018-5-18 17:31:33

第二节染色质与染色体46.XY46,XX46,XY46,XXXBA图7-8间期细胞核染色后显示的性染色质a左图1个X染色质，中图无X染色质，右图2个X染色质；B.男性间期细胞核荧光染色后显示的Y染色质阴性（-），说明细胞核中有一条X染色体没有Y染色体，为性腺发育不全综合征：如果是X染色质阳性（+）Y染色质阳性（+），说明细胞核中有两条X染色体和一条Y染色体，为先天性丸发育不全综合征。二、染色体（一）染色体的形成模型在细胞分裂期，染色质高度凝缩变成染色体，而关于染色质如何形成染色体至今还无定论，一般多以四级折叠模型（multiplecoilingmodel）和染色体支架-放射环结构模型（scaffold-radialloops structuremodel）来描述。1.四级折叠模型在染色质中，许多核小体彼此相连，形成直径为11nm的串珠链，构成了染色质的一级结构，使DNA分子压缩了7倍。再由串珠链盘绕，每圈6个核小体，形成直径30nm的螺线管（solenoid），核小体串珠链长度被压缩了6倍，构成染色质的二级结构。当螺线管进一步螺旋折叠压缩就形成直径约300nm的筒状超螺线管，使螺线管结构压缩了40倍，构成染色质的三级结构。超螺线管进一步螺旋折叠形成染色单体，超螺线管被压缩了5倍，构成染色体的四级结构（图7-9）。四级包装过程组蛋白N压缩7倍核小体(10nm）级压缩6倍螺线管（30nm）级压缩40倍三级超螺线管（300mm）ha压缩5倍56812822四级染色单体图7-9染色体四级折叠模型113医学细胞-正文.indd1132018-5-18 17:31:33

www.hep.com.cn 113 第二节  染色质与染色体 阴性（-），说明细胞核中有一条 X 染色体没有 Y 染色体，为性腺发育不全综合征；如 果是 X 染色质阳性（+）Y 染色质阳性（+），说明细胞核中有两条 X 染色体和一条 Y 染 色体，为先天性睾丸发育不全综合征。 二、染色体 （一）染色体的形成模型 在细胞分裂期，染色质高度凝缩变成染色体，而关于染色质如何形成染色体至今还 无定论，一般多以四级折叠模型（multiple coiling model）和染色体支架 - 放射环结构模 型（scaffold-radial loops structure model）来描述。 1.  四级折叠模型 在染色质中，许多核小体彼此相连，形成直径为 11 nm 的串珠 链，构成了染色质的一级结构，使 DNA 分子压缩了 7 倍。再由串珠链盘绕，每圈 6 个 核小体，形成直径 30 nm 的螺线管（solenoid），核小体串珠链长度被压缩了 6 倍，构成 染色质的二级结构。当螺线管进一步螺旋折叠压缩就形成直径约 300 nm 的筒状超螺线 管，使螺线管结构压缩了 40 倍，构成染色质的三级结构。超螺线管进一步螺旋折叠形 成染色单体，超螺线管被压缩了 5 倍，构成染色体的四级结构（图 7-9）。四级包装过程 图 7-8 间期细胞核染色后显示的性染色质 a. 左图 1 个 X 染色质，中图无 X 染色质，右图 2 个 X 染色质；B. 男性间期细胞核荧光染色后显示的 Y 染色质 图 7-9 染色体四级折叠模型 医学细胞-正文.indd 113 2018-5-18 17:31:33

第七章细胞核与疾病DNA长度共压缩了8400倍。2.染色体的支架-放射环结构模型20世纪80年代，染色体“祥环”模型引起人们的重视，该模型认为，在染色体中有一个由非组蛋白构成的支架，称为染色体骨架（chromosomescaffold）。两条染色单体的非组蛋白支架在着丝粒区域相连。直径30nm的螺线管一端与支架的某一点结合，另一端向周围辐射呈环状迁回后再回到结合点处，两个结合在支架上的点靠得很近。这样的环状螺线管称为祥环。每18个祥环以染色体支架为轴心呈放射状向四周伸出，形成微带。微带是染色体高级结构单位，大约10°个微带沿轴心支架纵向排列，构建成染色体单体（图7-10）。该模型与细胞分裂中期染色体的电镜下形态相吻合。C螺线管组蛋白核小体留螺线染色体支架DNA双螺旋染色单体祥环和微带图7-10染色体组装的四级折叠模型与放射环结构模型（二）人类染色体的基本特征显微镜下观察细胞增殖周期的不同时期，染色体的形态结构处于动态变化状态。细胞分裂中期时，染色体形态结构最典型，因此常用中期染色体进行染色体研究及染色体病的诊断。每个中期染色体均由两条染色体单体构成，互称为姐妹染色单体（sisterchromatid）每条染色单体由一个DNA分子螺旋而成。两条染色单体通过一个着丝粒（centromere）被此连接，此处浅染并有内缢，称为主缢痕。着丝端粒粒区有一特殊结构为纺锤丝附着位点，在细胞分裂短臂（p）时与染色体移动有关。若着丝粒缺失，则在细胞分着丝粒裂时，染色体不能与纺锤丝相连，导致染色体分裂（初级缢痕）后期延滞而丢失。着丝粒将染色体划分为短臂（p）和长臂（g）两部分，两臂末端各有一特化结构称长臂（g）次级缝痕为端粒（图7-11）。端粒由高度重复的DNA序列组成，可以保护染色体末端不被降解，其长度的缩短端粒与细胞衰老有关。在染色体长、短臂上也可见到浅染色单体染内缢的区段，称为副缢痕。人类近端着丝粒染色染色单体体短臂的远侧有一细丝样结构相连的染色体节，称图7-11中期染色体结构模式图为随体（satellite）。114医学细胞-正文.indd1142018-5-1817:31:3

www.hep.com.cn 114 第七章  细胞核与疾病 DNA 长度共压缩了 8 400 倍。 2.  染色体的支架 - 放射环结构模型 20 世纪 80 年代，染色体“袢环”模型引起 人们的重视，该模型认为，在染色体中有一个由非组蛋白构成的支架，称为染色体骨架 （chromosome scaffold）。两条染色单体的非组蛋白支架在着丝粒区域相连。直径 30 nm 的 螺线管一端与支架的某一点结合，另一端向周围辐射呈环状迂回后再回到结合点处，两 个结合在支架上的点靠得很近。这样的环状螺线管称为袢环。每 18 个袢环以染色体支 架为轴心呈放射状向四周伸出，形成微带。微带是染色体高级结构单位，大约 106 个微 带沿轴心支架纵向排列，构建成染色体单体（图 7-10）。该模型与细胞分裂中期染色体 的电镜下形态相吻合。 图 7-10 染色体组装的四级折叠模型与放射环结构模型 （二）人类染色体的基本特征 显微镜下观察细胞增殖周期的不同时期，染色体的形态结构处于动态变化状态。细 胞分裂中期时，染色体形态结构最典型，因此常用中期染色体进行染色体研究及染色体 病的诊断。 每个中期染色体均由两条染色体单体构成，互称为姐妹染色单体（sister chromatid）， 每条染色单体由一个 DNA 分子螺旋而成。两条染色单体通过一个着丝粒（centromere） 彼此连接，此处浅染并有内缢，称为主缢痕。着丝 粒区有一特殊结构为纺锤丝附着位点，在细胞分裂 时与染色体移动有关。若着丝粒缺失，则在细胞分 裂时，染色体不能与纺锤丝相连，导致染色体分裂 后期延滞而丢失。着丝粒将染色体划分为短臂（p） 和长臂（q）两部分，两臂末端各有一特化结构称 为端粒（图 7-11）。端粒由高度重复的 DNA 序列组 成，可以保护染色体末端不被降解，其长度的缩短 与细胞衰老有关。在染色体长、短臂上也可见到浅 染内缢的区段，称为副缢痕。人类近端着丝粒染色 体短臂的远侧有一细丝样结构相连的染色体节，称 为随体（satellite）。 图 7-11 中期染色体结构模式图 医学细胞-正文.indd 114 2018-5-18 17:31:34