高等教育出版社：《医学细胞生物与遗传学》课程教学资源（电子教材）第五章 细胞骨架与疾病

第五章细胞骨架与疾病细胞骨架（cytoskeleton）是真核细胞质中存在的蛋白质纤维网架结构，是细胞重要的组成部分。细胞骨架主要包括微丝、微管和中间纤维，以及相关的结合蛋白质。细胞骨架不仅提供了细胞的形态维持和支撑结构，同时支持生物体多种多样的生理活动，在细胞的形态运动、物质运输、染色体分离、细胞分离、能量和信息传递以及基因表达中起着重要的作用。因而，细胞骨架的缺陷和损坏可导致多种疾病的发生。对细胞骨架的研究依赖于新技术的改进和突破。1954年，在超薄切片的电子显微镜下首次观察到了微管，但是电子显微镜所使用的固定方法严重破坏了细胞骨架的结构，直到1964年使用戊二醛固定方法后才保留了完好的细胞骨架，并开展了广泛的研究。特别是近年来激光共聚焦显微镜的发展，绿色荧光蛋白的广泛应用，大力推进了细胞骨架的研究。第一节微管的结构和功能与疾病微管（microtubule）是存在于所有真核细胞中由微管蛋白组装成的一种不分支的中空管状结构。细胞质中的微管，呈网状或束状分布，参与维持细胞形态、细胞极性、物质运输、细胞运动、有丝分裂和减数分裂等重要生理过程。一、微管的构成1.微管蛋自（tubulin）是组成微管的结构性蛋白，包括α-微管蛋白（α-tubulin）和β-微管蛋白（β-tubulin）。这两种微管蛋白有35%~40%的氨基酸序列同源，并且这两种微管蛋白具有相似的三维结构，α-微管蛋白和β-微管蛋白均是直径为4nm的球形分子，能紧密地结合成异二聚体，组成的异二聚体长度为8nm。这种α/β-微管蛋白二聚体既是细胞质内游离微管蛋白的主要存在形式，也是微管组装的基本结构单位（图5-1和图5-2)。每一个微管蛋白二聚体由结构相似的α和β-微管蛋白构成，有两个GTP结合位点，一个位于α亚基，另一个位于β亚基。α亚基上的GTP结合位点是不可逆的，其上横切面纵切面图5-1微管的电镜图片76医学细胞--正文.indd762018-5-1817:31:21

www.hep.com.cn 76 第五章  细胞骨架与疾病 细胞骨架（cytoskeleton）是真核细胞质中存在的蛋白质纤维网架结构，是细胞重要 的组成部分。细胞骨架主要包括微丝、微管和中间纤维，以及相关的结合蛋白质。细胞 骨架不仅提供了细胞的形态维持和支撑结构，同时支持生物体多种多样的生理活动，在 细胞的形态运动、物质运输、染色体分离、细胞分离、能量和信息传递以及基因表达中 起着重要的作用。因而，细胞骨架的缺陷和损坏可导致多种疾病的发生。 对细胞骨架的研究依赖于新技术的改进和突破。1954 年，在超薄切片的电子显微镜 下首次观察到了微管，但是电子显微镜所使用的固定方法严重破坏了细胞骨架的结构，直 到 1964 年使用戊二醛固定方法后才保留了完好的细胞骨架，并开展了广泛的研究。特 别是近年来激光共聚焦显微镜的发展，绿色荧光蛋白的广泛应用，大力推进了细胞骨架 的研究。 第一节  微管的结构和功能与疾病 微管（microtubule）是存在于所有真核细胞中由微管蛋白组装成的一种不分支的中 空管状结构。细胞质中的微管，呈网状或束状分布，参与维持细胞形态、细胞极性、物 质运输、细胞运动、有丝分裂和减数分裂等重要生理过程。 一、微管的构成 1.  微管蛋白（tubulin） 是组成微管的结构性蛋白，包括 α- 微管蛋白（α- tubulin） 和 β- 微管蛋白（β- tubulin）。这两种微管蛋白有 35% ～ 40% 的氨基酸序列同源，并且 这两种微管蛋白具有相似的三维结构，α- 微管蛋白和 β- 微管蛋白均是直径为 4 nm 的球 形分子，能紧密地结合成异二聚体，组成的异二聚体长度为 8 nm。这种 α/β- 微管蛋白 二聚体既是细胞质内游离微管蛋白的主要存在形式，也是微管组装的基本结构单位（图 5-1 和图 5-2）。 每一个微管蛋白二聚体由结构相似的 α 和 β- 微管蛋白构成，有两个 GTP 结合位 点，一个位于 α 亚基，另一个位于 β 亚基。α 亚基上的 GTP 结合位点是不可逆的，其上 图 5-1 微管的电镜图片 医学细胞-正文.indd 76 2018-5-18 17:31:21

第一节微管的结构和功能与疾病25nm横切面纵切面图5-2微管模式图的GTP从不发生水解或交换，是α-球蛋白的固有组成部分，因而被称为不可交换位点（nonexchangeablesite）。结合在β亚基上的GTP能够被水解成GDP，而结合的GDP又可交换为GTP，可见β亚基是一种G蛋白，这个位点又称为可交换位点（exchangeablesite），它可调节微管的组装和去组装。此外，微管蛋白二聚体上还存在二价阳离子、秋水仙素和紫杉醇的结合位点。除了α-微管蛋白和β-微管蛋白，最近新发现了8、ε、、m微管蛋白，这些新的微管蛋白定位于中心粒或者基体中。2.微管结合蛋白（microtubuleassociatedprotein，MAP）其分子至少包含一个结合微管的结构域和一个向外突出的结构域（图5-3），突出部分伸到微管外与其他细胞组分，如微管束、中间丝、细胞膜结合。MAP可以影响微管的结构和动力学，从而影响其功能和细胞的形状。MAP2微管结合蛋白包括I型和Ⅱ型两大类：I型对热敏感，如MAPla、MAPIb，主要存在于神经细胞Ⅱ型热稳定性高，包括MAP2a、MAP2b、MAP2c、MAP4和tau蛋白，其中MAP2只存在于神经细胞，而MAP2a的含量减少影响树突的生长。还有一类能够破坏微管稳定性的MAP，如Op18和剑图5-3微管结合蛋白示意图蛋白（katanin），Op18在细胞中过表达会减弱微管聚合。二、微管的结构微管的结构微管是由13条原纤维构成的中空管状结构，其内、外径分别约为15nm和25nm，长度变化不定，从几微米到几厘米不等，如中枢神经系统的运动神经元，其微管可达几厘米。微管在细胞内有两种存在形式：稳定状态（如中心体、纤毛和鞭毛）及不稳定状态（如纺锤体）。不稳定状态的微管是指微管在细胞需要时进行组装，当功能完成后被解聚，这是微管的重要特征之一。微管在细胞质中形成网络结构，可充当运输途径和起支撑作用。α-微管蛋白和β-微管蛋白头尾相连形成的异二聚体称为原纤维（protofilament）。每一条原纤维由微管蛋白二聚体线性排列而成，其中α-微管蛋白和β-微管蛋白的排列呈一定顺序，由此形成了微管的方向性和极性。微管的极性（polarity）主要有两方面：一是组织的方向性，即微管的一端是α一微管蛋白亚基组成的环称为负极，而另一端是以β-微管蛋白亚基组成的环称为正极；二是生长速度的快慢，微管两端的组装速度是不同的，正极生长速度快，负极则慢。细胞内微管可组装成单管、二联管和三联管3种类型（图5-4）。大部分细胞质中的微管是单管（singlet），它在低温、Ca2+和秋水仙素作用下容易解聚，属于不稳定微管。77医学细胞-正文.indd.772018-5-18 17:31:22

www.hep.com.cn 77 第一节  微管的结构和功能与疾病 的 GTP 从不发生水解或交换，是 α- 球蛋白的固有组成部分，因而被称为不可交换位点 （nonexchangeable site）。结合在 β 亚基上的 GTP 能够被水解成 GDP，而结合的 GDP 又 可交换为 GTP，可见 β 亚基是一种 G 蛋白，这个位点又称为可交换位点（exchangeable site），它可调节微管的组装和去组装。此外，微管蛋白二聚体上还存在二价阳离子、秋 水仙素和紫杉醇的结合位点。除了 α- 微管蛋白和 β- 微管蛋白，最近新发现了 δ、ε、ζ、 η 微管蛋白，这些新的微管蛋白定位于中心粒或者基体中。 2.  微 管 结 合 蛋 白（microtubule associated protein， MAP） 其分子至少包含一个结合微管的结构域和一个向外 突出的结构域（图 5-3），突出部分伸到微管外与其他细胞 组分，如微管束、中间丝、细胞膜结合。MAP 可以影响微 管的结构和动力学，从而影响其功能和细胞的形状。 微管结合蛋白包括Ⅰ型和Ⅱ型两大类：Ⅰ型对热敏感， 如 MAP1a、MAP1b，主要存在于神经细胞；Ⅱ型热稳定性 高，包括 MAP2a、MAP2b、MAP2c、MAP4 和 tau蛋白，其中 MAP2 只存在于神经细胞，而 MAP2a 的含量减少影响树突的 生长。还有一类能够破坏微管稳定性的 MAP，如 Op18 和剑 蛋白（katanin），Op18 在细胞中过表达会减弱微管聚合。 二、微管的结构 微管是由 13 条原纤维构成的中空管状结构，其内、外径分别约为 15 nm 和 25 nm， 长度变化不定，从几微米到几厘米不等，如中枢神经系统的运动神经元，其微管可达几 厘米。微管在细胞内有两种存在形式：稳定状态（如中心体、纤毛和鞭毛）及不稳定状 态（如纺锤体）。不稳定状态的微管是指微管在细胞需要时进行组装，当功能完成后被 解聚，这是微管的重要特征之一。微管在细胞质中形成网络结构，可充当运输途径和起 支撑作用。 α- 微管蛋白和 β- 微管蛋白头尾相连形成的异二聚体称为原纤维（protofilament）。 每一条原纤维由微管蛋白二聚体线性排列而成，其中 α- 微管蛋白和 β- 微管蛋白的排列 呈一定顺序，由此形成了微管的方向性和极性。微管的极性（polarity）主要有两方面： 一是组织的方向性，即微管的一端是 α- 微管蛋白亚基组成的环称为负极，而另一端是 以 β- 微管蛋白亚基组成的环称为正极；二是生长速度的快慢，微管两端的组装速度是 不同的，正极生长速度快，负极则慢。 细胞内微管可组装成单管、二联管和三联管 3 种类型（图 5-4）。大部分细胞质中的 微管是单管（singlet），它在低温、Ca2+ 和秋水仙素作用下容易解聚，属于不稳定微管。  微管的结构 图 5-2 微管模式图 图 5-3 微管结合蛋白示意图 医学细胞-正文.indd 77 2018-5-18 17:31:22

第五章细胞骨架与疾病虽然绝大多数单管是由13根原纤维组成的管状结构，但在极少数情况下，也有由11根或15根原纤维组成的微管，如线虫神经节微管就是由11或15条原纤维组成。二联管（doublet）常见于特化的细胞结构，如构成纤毛和鞭毛的周围小管（图5-5），是运动类型的微管，它对低温、Ca2和秋水仙素都比较稳定。组成二联管的单管分别称为A管和B管，其中A管是由13根原纤维组成，B管是由10根原纤维组成，因此二联管是由两个单管融合而成，个二联管只有23根原纤维。三联管（triplet）见于中心粒和纤毛及鞭毛的基体（图5-5），由A、B、C三个单管组成，其中A管由13根原纤维组成，B管和C管都是由10根原纤维组成，因此一个三联管共有33根原纤维。三联管对于低温Ca2+和秋水仙素的作用稳定。细胞膜动力蛋白臂二联管辐射丝中央微管周围小管单管周围小管基体三联管图5-4微管的三种排列方式图5-5纤毛和鞭毛的二联管及三联管示意图福神经细胞轴突、纤毛和鞭毛中，微管蛋白形成的结构比较稳定，是由于微管结合蛋白的作用和酶修饰的结果。大多数微管纤维处于动态的组装和去组装状态，这是实现其功能所必需的过程（如纺锤体）。三、微管的组装及动力学除了特化细胞的微管外，大多数细胞质微管都是不稳定的，能够很快地组装和去组装。低温、提高Ca2+浓度、用某些化学试剂（如秋水仙素）处理活细胞都会破坏细胞质微管的动态变化。1.微管组织中心（microtubuleorganizingcenter，MTOC）存在于细胞质中，其主要作用是帮助大多数细胞质微管组装过程中的成核反应，即微管从MTOC开始生长，这是细胞质微管组装的一个独特的性质。纤毛和鞭毛的基体、着丝粒、中心体以及植物细胞的成膜体均具有微管组织中心的功能。基体是纤毛和鞭毛的微管组织中心，位于78医学细胞-正文.indd782018-5-18 17:31:2

www.hep.com.cn 78 第五章  细胞骨架与疾病 虽然绝大多数单管是由 13 根原纤维组成的管状结构，但在极少数情况下，也有由 11 根 或 15 根原纤维组成的微管，如线虫神经节微管就是由 11 或 15 条原纤维组成。二联管 （doublet）常见于特化的细胞结构，如构成纤毛和鞭毛的周围小管（图 5-5），是运动类 型的微管，它对低温、Ca2+ 和秋水仙素都比较稳定。组成二联管的单管分别称为 A 管和 B 管，其中 A 管是由 13 根原纤维组成，B 管是由 10 根原纤维组成，因此二联管是由两 个单管融合而成，一个二联管只有 23 根原纤维。三联管（triplet）见于中心粒和纤毛及 鞭毛的基体（图 5-5），由 A、B、C 三个单管组成，其中 A 管由 13 根原纤维组成，B 管 和 C 管都是由 10 根原纤维组成，因此一个三联管共有 33 根原纤维。三联管对于低温、 Ca2+ 和秋水仙素的作用稳定。 图 5-4 微管的三种排列方式 图 5-5 纤毛和鞭毛的二联管及三联管示意图 神经细胞轴突、纤毛和鞭毛中，微管蛋白形成的结构比较稳定，是由于微管结合蛋 白的作用和酶修饰的结果。大多数微管纤维处于动态的组装和去组装状态，这是实现其 功能所必需的过程（如纺锤体）。 三、微管的组装及动力学 除了特化细胞的微管外，大多数细胞质微管都是不稳定的，能够很快地组装和去组 装。低温、提高 Ca2+ 浓度、用某些化学试剂（如秋水仙素）处理活细胞都会破坏细胞质 微管的动态变化。 1.  微管组织中心（microtubule organizing center，MTOC） 存在于细胞质中，其 主要作用是帮助大多数细胞质微管组装过程中的成核反应，即微管从 MTOC 开始生长， 这是细胞质微管组装的一个独特的性质。纤毛和鞭毛的基体、着丝粒、中心体以及植物 细胞的成膜体均具有微管组织中心的功能。基体是纤毛和鞭毛的微管组织中心，位于 医学细胞-正文.indd 78 2018-5-18 17:31:22

第一节微管的结构和功能与疾病纤毛和鞭毛的根部。中心体是动物细胞中主要的微管组织中心。在电子显微镜下，在中心粒基质中的-微管蛋白似一个环，又称为-微管蛋白环状复合体（-tubulinringcomplex，-TuRC)。-TuRC像一个基座，参与微管蛋白的核化。a/β-微管蛋白二聚体结合在此核心上，微管即开始生长和延长。2.中心体（centrosome）在细胞间期位于细胞核附近；而在有丝分裂期，则位于纺锤体的两极。中心体的主要结构为中心粒（centriole），它成对存在，且互相垂直形成“L”形排列。中心粒直径为0.2μm，长为0.4μm，是中空的短圆柱状结构。圆柱壁由9组间距均匀的三联管组成，三联管的每个微管包埋在致密的基质中。3.微管组装过程微管在体外组装的过程可分为成核（nucleation）、延伸和平稳期三个阶段。由于缺乏之中心体，微管在体外的成核过程比较特别，即一些微管蛋白二聚体首先纵向聚合成短的丝状结构，然后通过在两端及侧面增加二聚体而扩展成片状，当片状聚合物加宽到大致13根原纤维时，即合拢成一段微管。新的微管蛋白二聚体不断组装到这段微管的两端，使之延长。微管的组装与其底物（携带GTP的α/β-微管蛋白二聚体）的浓度有关，底物浓度较高，微管末端组装的速度就快，微管延长。当微管蛋白二聚体组装到微管末端后，结合在β-微管末端上的GTP则水解成GDP，使末端带有GDP帽。当组装体系中结合GTP的微管蛋白二聚体浓度较高，且微管末端的组装速度大于GTP水解速度时，可在微管的末端形成一个结合GTP的帽，从而使微管稳定地延伸。当底物浓度接近微管正极端所需的临界浓度时，正极组装速度与负极解聚速度相同，微管长度不变，即所谓的“踏车行为”。随着微管组装，底物浓度下降，微管的组装速度开始小于β-微管蛋白GTP的水解速度，从而使末端暴露出结合GDP的微管蛋白，微管趋于解聚（图5-6）。微管组装遵循哪种模式？微管的组装和去组装是一种动态过程，也是微管组装的动力学特征，即动态不稳定性（dynamicinstability）。高浓度的游离微管蛋白促进微管的生长，而低浓度的游离微管(+）正极88β-微管蛋白Cα一微管蛋白AGTP帽CI游离蛋白聚体8侧面层装配微管延伸原纤维装配GDP微管8X8-）负极图5-6微管组装模式图79医学细胞-正文.indd792018-5-1817:31:24

www.hep.com.cn 79 第一节  微管的结构和功能与疾病 纤毛和鞭毛的根部。中心体是动物细胞中主要的微管组织中心。在电子显微镜下，在 中心粒基质中的 γ- 微管蛋白似一个环，又称为 γ- 微管蛋白环状复合体（γ-tubulin ring complex，γ-TuRC）。γ-TuRC 像一个基座，参与微管蛋白的核化。α/β- 微管蛋白二聚体 结合在此核心上，微管即开始生长和延长。 2.  中心体（centrosome） 在细胞间期位于细胞核附近；而在有丝分裂期，则位于 纺锤体的两极。中心体的主要结构为中心粒（centriole），它成对存在，且互相垂直形成 “L”形排列。中心粒直径为 0.2 μm，长为 0.4 μm，是中空的短圆柱状结构。圆柱壁由 9 组间距均匀的三联管组成，三联管的每个微管包埋在致密的基质中。 3.  微管组装过程 微管在体外组装的过程可分为成核（nucleation）、延伸和平稳期 三个阶段。由于缺乏中心体，微管在体外的成核过程比较特别，即一些微管蛋白二聚体 首先纵向聚合成短的丝状结构，然后通过在两端及侧面增加二聚体而扩展成片状，当 片状聚合物加宽到大致 13 根原纤维时，即合拢成一段微管。新的微管蛋白二聚体不断 组装到这段微管的两端，使之延长。微管的组装与其底物（携带 GTP 的 α/β- 微管蛋白 二聚体）的浓度有关，底物浓度较高，微管末端组装的速度就快，微管延长。当微管 蛋白二聚体组装到微管末端后，结合在 β- 微管末端上的 GTP 则水解成 GDP，使末端带 有 GDP 帽。当组装体系中结合 GTP 的微管蛋白二聚体浓度较高，且微管末端的组装速 度大于 GTP 水解速度时，可在微管的末端形成一个结合 GTP 的帽，从而使微管稳定地 延伸。当底物浓度接近微管正极端所需的临界浓度时，正极组装速度与负极解聚速度相 同，微管长度不变，即所谓的“踏车行为”。随着微管组装，底物浓度下降，微管的组 装速度开始小于 β- 微管蛋白 GTP 的水解速度，从而使末端暴露出结合 GDP 的微管蛋 白，微管趋于解聚（图 5-6）。 微管的组装和去组装是一种动态过程，也是微管组装的动力学特征，即动态不稳定 性（dynamic instability）。高浓度的游离微管蛋白促进微管的生长，而低浓度的游离微管 微管组装遵循哪种模式？ 图 5-6 微管组装模式图 医学细胞-正文.indd 79 2018-5-18 17:31:24

第五章细胞骨架与疾病蛋白则引起GTP水解，形成GDP帽，使微管解聚。微管的聚合速度和解聚速度受细胞生理状态调控。细胞内微管的动态不稳定性具有明显的生物学意义，如间期细胞中微管的组装处于相对稳定期：在有丝分裂中期，微管蛋白快速组装成有丝分裂的纺锤体，这对染色体向两极分配起重要作用：在有丝分裂后期，纺锤体微管迅速解聚，有利于细胞进入新的周期。四、微管的功能微管具有支架、运输等功能，与细胞器运动、纺锤体形成、细胞吞噬融合等有直接关系。1.支架作用在神经细胞的轴突和树突中，微管束沿长轴排列，起支撑作用。在胚胎发育阶段，微管帮助轴突生长，突入周围组织；而在成熟的轴突中，微管是物质运输的通道。2.细胞内运输微管是细胞内物质运输的通道，破坏微管会抑制细胞内的物质运输。已知与微管结合而起运输作用的马达蛋白有两大类：驱动蛋白（kinesin）和动力蛋白（dynein），两者均需ATP提供能量。货物运输中驱动蛋白和动力蛋白有何作用？驱动蛋白是由两条轻链和两条重链构成的四聚体（图5-7），外观上有两个球形的头（具有ATP酶活性）、二个螺旋状的杆和两个扇子状的尾。通过结合和水解ATP，导致颈部发生构象改变，使两个头部交替与微管结合，从而沿微管“行走”，并将“尾部”结合的“货物”（运输泡或细胞器）转运到其他地方。轻链重链A铰链JLJL头部柄部尾部8（催化中心）80nm图5-7驱动蛋白结构及货物转运模式图动力蛋白由两条相同的重链和一些种类繁多的轻链以及结合蛋白构成（鞭毛二联微管外臂的动力蛋白具有3条重链）。其作用主要包括：①在细胞分裂中推动染色体的分离。②驱动鞭毛运动。③向微管负极运输小泡（图5-8）。驱动蛋白和动力蛋白的运动机制与肌球蛋白相似，但它们以微管作为运动的轨道。驱动蛋白的运动方向朝微管的正极，而动力蛋白则朝微管的负极。动力蛋白在纤毛和鞭毛的摆动中起重要作用。临床聚焦5-1taU蛋白与阿尔茨海默症阿尔茨海默症（Alzheimerdisease）是以进行性痴呆为主要临床表现的大脑变性疾病，其发病源于细胞内或细胞外错误折叠蛋白质形成的聚积体所引起的脑损伤。80医学细胞-正文.indd802018-5-1817:31:2

www.hep.com.cn 80 第五章  细胞骨架与疾病 蛋白则引起 GTP 水解，形成 GDP 帽，使微管解聚。微管的聚合速度和解聚速度受细胞 生理状态调控。细胞内微管的动态不稳定性具有明显的生物学意义，如间期细胞中微管 的组装处于相对稳定期；在有丝分裂中期，微管蛋白快速组装成有丝分裂的纺锤体，这 对染色体向两极分配起重要作用；在有丝分裂后期，纺锤体微管迅速解聚，有利于细胞 进入新的周期。 四、微管的功能 微管具有支架、运输等功能，与细胞器运动、纺锤体形成、细胞吞噬融合等有直接 关系。 1.  支架作用 在神经细胞的轴突和树突中，微管束沿长轴排列，起支撑作用。在胚 胎发育阶段，微管帮助轴突生长，突入周围组织；而在成熟的轴突中，微管是物质运输 的通道。 2.  细胞内运输 微管是细胞内物质运输的通道，破坏微管会抑制细胞内的物质运 输。已知与微管结合而起运输作用的马达蛋白有两大类：驱动蛋白（kinesin）和动力蛋 白（dynein），两者均需 ATP 提供能量。 驱动蛋白是由两条轻链和两条重链构成的四聚体（图 5-7），外观上有两个球形的头 （具有 ATP 酶活性）、一个螺旋状的杆和两个扇子状的尾。通过结合和水解 ATP，导致颈 部发生构象改变，使两个头部交替与微管结合，从而沿微管“行走”，并将“尾部”结 合的“货物”（运输泡或细胞器）转运到其他地方。 图 5-7 驱动蛋白结构及货物转运模式图 动力蛋白由两条相同的重链和一些种类繁多的轻链以及结合蛋白构成（鞭毛二联微 管外臂的动力蛋白具有 3 条重链）。其作用主要包括：①在细胞分裂中推动染色体的分 离。②驱动鞭毛运动。③向微管负极运输小泡（图 5-8）。 驱动蛋白和动力蛋白的运动机制与肌球蛋白相似，但它们以微管作为运动的轨道。 驱动蛋白的运动方向朝微管的正极，而动力蛋白则朝微管的负极。动力蛋白在纤毛和鞭 毛的摆动中起重要作用。 临床聚焦 5-1 tau 蛋白与阿尔茨海默症 阿尔茨海默症（Alzheimer disease）是以进行性痴呆为主要临床表现的大脑变性 疾病，其发病源于细胞内或细胞外错误折叠蛋白质形成的聚积体所引起的脑损伤。 货物运输中驱动蛋白和动力蛋白有何作用？ 医学细胞-正文.indd 80 2018-5-18 17:31:24

第一节微管的结构和功能与疾病tau蛋白是脊椎动物脑部神经轴突里主要的微管结合蛋白：同时存在于神经细胞体和神经胶质细胞中。a蛋白在“神经原纤维紊乱”中形成的成螺旋状纤维是最常见的阿尔茨海默病以及其他神经系统退行性疾病的最常见的特征之一。这些纤维中taul蛋白的几个位点被磷酸化，能被蛋白酶水解，并有二硫键的交联。在一些临床阿尔茨海默病的病人中，也确实存在有Tau基因的突变。近年来发现，一些遗传性阿尔茨海默病源于编码内质网中的分子伴侣或具有分子伴侣亚基的蛋白质的基因突变，如Hsp60和hNKKS等。驱动连接蛋白胞体重链动力-驱动蛋白复合物胞质动力蛋白5098099轻销驱动蛋白轴突端驱动连4接蛋白图5-8动力蛋白模式图?3形成纺锤体纺锤体是由微管构成的动态结构，其作用是在分裂细胞中牵引染色体到达细胞分裂极。4.纤毛与鞭毛的运动力纤毛与鞭毛是细胞表面的特化结构。纤毛和鞭毛结构核心中轴丝的组成就是微管。五、药物对微管的影响秋水仙素（colchicine）和诺考达唑（nocodazole，一种合成化合物）能结合到游离的微管蛋白二聚体上，降低其结合到微管末端的亲和力而抑制微管聚合。长春碱（vinblastine）通过倾向于形成微管蛋白的副晶格结构而使微管解聚。紫杉醇（taxol）结合到β-微管蛋白上并明显增强微管的稳定性。长春碱和紫杉醇均能干扰中期纺锤体的形成并阻止细胞分裂，因此一定计量浓度的长春碱和紫杉醇能够用于癌症治疗，阻断癌细胞的大量增殖。根据经验，秋水仙素常用来治疗在骨关节中的尿酸结晶或痛风症状，具体原理目前还不甚清晰。六、微管与疾病1.纤毛不动综合征（Kartagener综合征）又称为内脏逆位－鼻窦炎－支气管扩张综合征，或称家族性支气管扩张，属于先天性常染色体隐性遗传疾病，具有家族遗传倾向，可同代或隔代发病，其父母多有近亲婚姻史。Kartagener综合征由支气管扩张、慢性鼻窦炎或鼻息肉、内脏反位三联征组成，主要表现为以反复呼吸道化脓性感染、咯血81医学细胞正文.indd2018-5-18 17:31:25

www.hep.com.cn 81 第一节  微管的结构和功能与疾病 tau 蛋白是脊椎动物脑部神经轴突里主要的微管结合蛋白，同时存在于神经细胞体 和神经胶质细胞中。tau 蛋白在“神经原纤维紊乱”中形成的成螺旋状纤维是最常 见的阿尔茨海默病以及其他神经系统退行性疾病的最常见的特征之一。这些纤维中 tau 蛋白的几个位点被磷酸化，能被蛋白酶水解，并有二硫键的交联。在一些临床 阿尔茨海默病的病人中，也确实存在有 Tau 基因的突变。近年来发现，一些遗传性 阿尔茨海默病源于编码内质网中的分子伴侣或具有分子伴侣亚基的蛋白质的基因突 变，如 Hsp60 和 hNKKS 等。 图 5-8 动力蛋白模式图 3.  形成纺锤体 纺锤体是由微管构成的动态结构，其作用是在分裂细胞中牵引染色 体到达细胞分裂极。 4.  纤毛与鞭毛的运动 纤毛与鞭毛是细胞表面的特化结构。纤毛和鞭毛结构核心中 轴丝的组成就是微管。 五、药物对微管的影响 秋水仙素（colchicine）和诺考达唑（nocodazole，一种合成化合物）能结合到游 离的微管蛋白二聚体上，降低其结合到微管末端的亲和力而抑制微管聚合。长春碱 （vinblastine）通过倾向于形成微管蛋白的副晶格结构而使微管解聚。紫杉醇（taxol）结 合到 β- 微管蛋白上并明显增强微管的稳定性。长春碱和紫杉醇均能干扰中期纺锤体的 形成并阻止细胞分裂，因此一定计量浓度的长春碱和紫杉醇能够用于癌症治疗，阻断癌 细胞的大量增殖。根据经验，秋水仙素常用来治疗在骨关节中的尿酸结晶或痛风症状， 具体原理目前还不甚清晰。 六、微管与疾病 1.  纤毛不动综合征（Kartagener 综合征） 又称为内脏逆位－鼻窦炎－支气管扩张 综合征，或称家族性支气管扩张，属于先天性常染色体隐性遗传疾病，具有家族遗传倾 向，可同代或隔代发病，其父母多有近亲婚姻史。Kartagener 综合征由支气管扩张、慢 性鼻窦炎或鼻息肉、内脏反位三联征组成，主要表现为以反复呼吸道化脓性感染、咯血 医学细胞-正文.indd 81 2018-5-18 17:31:25

第五章细胞骨架与疾病为特征的支气管扩张症及鼻新闻旁窦炎症和右位心。Kartagener综合征患者纤毛、鞭毛结构中的动力蛋白臂缺乏或缺陷，导致纤毛、鞭毛不能运动，患者的精子和纤毛无法运动。因此，男性患者不能生育，并且男性和女性患者都有严重的呼吸系统疾病，无法清除肺部的细菌和其他外来物质。内脏如心脏、肝、胰等可能出现左、右不对称，这是由于纤毛是在胚胎发育中影响组织建成不对称性的关键因素，纤毛的定向摆动使得相应的因子分布不对称，没有纤毛运动即没有了不对称分布的关键因子，器官的分布也就随机了（图5-9）。左侧右侧胚子处飞纤毛其他因子的分布方向纤毛运动方向-1+Nodal蛋白Lefty2蛋白Snail表达Pitx2左侧结构右侧结构图5-9纤毛运动和左右不对称示意图左侧：纤毛以一定方向运动，将一些重要的因子向一定方向运送；右侧：小鼠胚胎在Node处纤毛的不同运动方向，造成不同转录因子的左、右不对称分布，最终造成了左、右器官的不对称分布2.常染色体显性遗传性多囊肾病（autosomaldominantpolycystickidneydisease，ADPKD）是一种以双肾多个液性囊泡为主要特征的疾病，发病率为1/1000~1/400，是最为常见的单基因遗传性肾病。PkdI和Pkd2基因是ADPKD的主要致病基因已被证实，分别定位于16p13.3和4q21~22。Pkdl和Pkd2基因的编码产物分别称为多囊蛋白1（polycystin1，PC1）和多囊蛋白2（PC2）。据统计，我国目前有150万～300万患者。ADPKD常累及肾外器官，引发多囊肝，胰管、胆管扩张，颅内动脉瘤等疾病。多囊肾病是一类纤毛相关性疾病，纤毛的结构或功能异常在肾囊肿的形成和发展中发挥了重要作用，多囊蛋白必须受到良好的调节，才能保持和维护肾小管上皮细胞的分化，防止囊肿的形成和发展。3.与微管有关的神经系统疾病微管结合蛋白tau是脊椎动物神经轴突中主要的微管结合蛋白。在阿尔茨海默病及其他一些神经退行性疾病中，tau蛋白不再与微管结合，而是在神经元中缠结成双螺旋细丝，tau蛋白丧失其促微管组装的生物学功能，导致细胞骨架的破坏、丝状物形成和神经缠结；由于神经元的微管和马达蛋白的异常改变，轴突运输发生了障碍，使重要物质无法运输到轴突末梢，影响轴突末梢与胞体的交流，使突触功能失调，导致神经元死亡，细胞间通讯中断，最终导致认知功能发生障碍。神经丝蛋白亚基NF-H的异常磷酸化也会致病，在阿尔茨海默病患者的神经原纤维缠结和帕金森症患者的神经细胞内的包涵体（又名路易体，Lewybodies）中都有高度磷酸化的NF-H存在。肌菱缩性侧索硬化症（amyotrophiclateral sclerosis，ALS）和幼稚性82医学细胞--正文.indd2018-5-18 17:31:25

www.hep.com.cn 82 第五章  细胞骨架与疾病 为特征的支气管扩张症及鼻新闻旁窦炎症和右位心。 Kartagener 综合征患者纤毛、鞭毛结构中的动力蛋白臂缺乏或缺陷，导致纤毛、鞭 毛不能运动，患者的精子和纤毛无法运动。因此，男性患者不能生育，并且男性和女 性患者都有严重的呼吸系统疾病，无法清除肺部的细菌和其他外来物质。内脏如心脏、 肝、胰等可能出现左、右不对称，这是由于纤毛是在胚胎发育中影响组织建成不对称性 的关键因素，纤毛的定向摆动使得相应的因子分布不对称，没有纤毛运动即没有了不对 称分布的关键因子，器官的分布也就随机了（图 5-9）。 图 5-9 纤毛运动和左右不对称示意图 左侧：纤毛以一定方向运动，将一些重要的因子向一定方向运送；右侧：小鼠胚胎在 Node 处纤毛的 不同运动方向，造成不同转录因子的左、右不对称分布，最终造成了左、右器官的不对称分布 2.  常染色体显性遗传性多囊肾病（autosomal dominant polycystic kidney disease， ADPKD） 是一种以双肾多个液性囊泡为主要特征的疾病，发病率为 1/1 000 ～ 1/400， 是最为常见的单基因遗传性肾病。Pkd1 和 Pkd2 基因是 ADPKD 的主要致病基因已被证 实，分别定位于 16p13.3 和 4q21～22。Pkd1 和 Pkd2 基因的编码产物分别称为多囊蛋白 1（polycystin 1，PC1）和多囊蛋白 2（PC2）。据统计，我国目前有 150 万～300 万患者。 ADPKD 常累及肾外器官，引发多囊肝，胰管、胆管扩张，颅内动脉瘤等疾病。多囊肾 病是一类纤毛相关性疾病，纤毛的结构或功能异常在肾囊肿的形成和发展中发挥了重要 作用，多囊蛋白必须受到良好的调节，才能保持和维护肾小管上皮细胞的分化，防止囊 肿的形成和发展。 3.  与微管有关的神经系统疾病 微管结合蛋白 tau 是脊椎动物神经轴突中主要的微 管结合蛋白。在阿尔茨海默病及其他一些神经退行性疾病中，tau 蛋白不再与微管结合， 而是在神经元中缠结成双螺旋细丝，tau 蛋白丧失其促微管组装的生物学功能，导致细 胞骨架的破坏、丝状物形成和神经缠结；由于神经元的微管和马达蛋白的异常改变，轴 突运输发生了障碍，使重要物质无法运输到轴突末梢，影响轴突末梢与胞体的交流，使 突触功能失调，导致神经元死亡，细胞间通讯中断，最终导致认知功能发生障碍。 神经丝蛋白亚基 NF-H 的异常磷酸化也会致病，在阿尔茨海默病患者的神经原纤维 缠结和帕金森症患者的神经细胞内的包涵体（又名路易体，Lewy bodies）中都有高度磷 酸化的 NF-H 存在。肌萎缩性侧索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）和幼稚性 医学细胞-正文.indd 82 2018-5-18 17:31:25

第二节微丝的结构和功能与疾病脊柱肌肉菱缩症（infantilespinalmuscleatrophy）也与神经丝蛋白的异常表达和异常修饰有关。4.微管与肿瘤浸润迁移肿瘤转移的因素众多，其中肿瘤细胞的移动能力是迁移和浸润的重要因素。在恶性转化的细胞中，细胞常常表现为细胞骨架结构的破坏和微管的解聚。实验证实，在肿瘤细胞和转化细胞中微管的数量仅为正常细胞的一半，微管数量的减少是恶性转化的一个重要特点。肿瘤细胞内的中心体失去正常细胞内的相互垂直排列，呈现紊乱，微管也分布紊乱，造成肿瘤细胞的形态和细胞器的运动异常。而细胞迁移所依赖的伪足需要微管的参与，实验证明微管蛋白的解聚会影响伪足的形成，最终导致肿瘤细胞的迁移能力缺陷。许多微管抑制物如秋水仙素能与α-微管蛋白和β-微管蛋白结合，阻止二聚体形成，从而抑制肿瘤细胞的转移，达到抗肿瘤的作用。第二节微丝的结构和功能与疾病微丝（microfilament，MF）是由肌动蛋白（actin）组成的直径约为7nm的纤维细丝。肌动蛋白是真核细胞中含量最丰富的蛋白质，在肌细胞中占细胞总蛋白的10%，在维持细胞的形态及细胞运动中起着重要作用。真核细胞中，微丝参与形成细胞骨架和运动系统，微丝骨架和运动系统组分的遗传缺陷会导致许多疾病，如肌营养不良、遗传性的红细胞缺陷和遗传性的心脏病。一、微丝的构成微丝的主要成分是肌动蛋白，相对分子质量为43×10，分为α、β和肌动蛋白。肌动蛋白是真核细胞中含量最丰富的蛋白质，也是细胞中最保守的蛋白质之一，在不同物种中肌动蛋白的氨基酸序列也有90%以上的同源性。人类肌细胞表达4种不同的α、β肌动蛋白，而在非肌细胞中表达β和肌动蛋白。尽管它们差异甚小，但是功能却不相同：α肌动蛋白与收缩性有关，β肌动蛋白位于细胞的前端，与肌动蛋白纤维聚合相关。肌动蛋白外观呈哑铃形，称为球形肌动蛋白，又称G-肌动蛋白。肌动蛋白是一个由375个氨基酸组成的单链多肽，每个G-肌动蛋白亚基与4个相邻的亚基相互作用，其中1分子核苷酸（ATP或ADP）和1分子二价阳8888888888888888988889离子（Mg或Ca）结合于肌动蛋白分子中间的裂缝中，是肌动蛋白ATP酶（ATPase）的活性部位。由于ATP与肌动蛋白的结合力强，所以游离的G-肌动蛋白通常结合的是ATP；细胞质中游离的Mg+远高于Ca2，所以肌动蛋白的二价阳离子结合位点G-肌动蛋白通常被Mg占据。微丝是由G-肌动蛋白形成的聚合体，也称F-肌动蛋白（纤维状-肌动蛋白）（图5-10）。肌动蛋白单体具有极性，故微丝也具有极性。微丝是由2条平行的肌动蛋白单体盘绕形成的纤维组成，直径5～8nm。所有的肌动蛋白亚单位具有同一方向，肌动蛋白是催化ATP水解的酶，其中游离的肌动蛋图5-10微丝的结构模型及电镜图像83医学细胞-正文.indd2018-5-18 17:31:25

www.hep.com.cn 83 第二节  微丝的结构和功能与疾病 脊柱肌肉萎缩症（infantile spinal muscle atrophy）也与神经丝蛋白的异常表达和异常修饰 有关。 4.  微管与肿瘤浸润迁移 肿瘤转移的因素众多，其中肿瘤细胞的移动能力是迁移和 浸润的重要因素。在恶性转化的细胞中，细胞常常表现为细胞骨架结构的破坏和微管的 解聚。实验证实，在肿瘤细胞和转化细胞中微管的数量仅为正常细胞的一半，微管数量 的减少是恶性转化的一个重要特点。肿瘤细胞内的中心体失去正常细胞内的相互垂直排 列，呈现紊乱，微管也分布紊乱，造成肿瘤细胞的形态和细胞器的运动异常。而细胞迁 移所依赖的伪足需要微管的参与，实验证明微管蛋白的解聚会影响伪足的形成，最终导 致肿瘤细胞的迁移能力缺陷。许多微管抑制物如秋水仙素能与 α- 微管蛋白和 β- 微管蛋 白结合，阻止二聚体形成，从而抑制肿瘤细胞的转移，达到抗肿瘤的作用。 第二节  微丝的结构和功能与疾病 微丝（microfilament，MF）是由肌动蛋白（actin）组成的直径约为 7 nm 的纤维细 丝。肌动蛋白是真核细胞中含量最丰富的蛋白质，在肌细胞中占细胞总蛋白的 10%，在 维持细胞的形态及细胞运动中起着重要作用。真核细胞中，微丝参与形成细胞骨架和运 动系统，微丝骨架和运动系统组分的遗传缺陷会导致许多疾病，如肌营养不良、遗传性 的红细胞缺陷和遗传性的心脏病。 一、微丝的构成 微丝的主要成分是肌动蛋白，相对分子质量为 43×103 ，分为 α、β 和 γ 肌动蛋白。 肌动蛋白是真核细胞中含量最丰富的蛋白质，也是细胞中最保守的蛋白质之一，在不同 物种中肌动蛋白的氨基酸序列也有 90% 以上的同源性。人类肌细胞表达 4 种不同的 α、 β 肌动蛋白，而在非肌细胞中表达 β 和 γ 肌动蛋白。尽管它们差异甚小，但是功能却不相 同：α 肌动蛋白与收缩性有关，β 肌动蛋白位于细胞的前端，与肌动蛋白纤维聚合相关。 肌动蛋白外观呈哑铃形，称为球形肌动蛋白，又称 G- 肌动蛋白。肌动蛋白是一个 由 375 个氨基酸组成的单链多肽，每个 G- 肌动蛋白亚基与 4 个相邻的亚基相互作用， 其中 1 分子核苷酸（ATP 或 ADP）和 1 分子二价阳 离子（Mg2+ 或 Ca2+）结合于肌动蛋白分子中间的裂 缝中，是肌动蛋白 ATP 酶（ATPase）的活性部位。 由于 ATP 与肌动蛋白的结合力强，所以游离的 G- 肌动蛋白通常结合的是 ATP；细胞质中游离的 Mg2+ 远高于 Ca2+，所以肌动蛋白的二价阳离子结合位点 通常被 Mg2+ 占据。 微丝是由 G- 肌动蛋白形成的聚合体，也称 F- 肌动蛋白（纤维状 - 肌动蛋白）（图 5-10）。肌动 蛋白单体具有极性，故微丝也具有极性。微丝是由 2 条平行的肌动蛋白单体盘绕形成的纤维组成，直 径 5 ～ 8 nm。所有的肌动蛋白亚单位具有同一方向， 肌动蛋白是催化 ATP 水解的酶，其中游离的肌动蛋 图 5-10 微丝的结构模型及电镜图像 医学细胞-正文.indd 83 2018-5-18 17:31:25

第五章细胞骨架与疾病白单体水解作用进行缓慢，但当肌动蛋白结合到肌动蛋白纤维上时会加速水解ATP。当肌动蛋白单体加入到肌动蛋白纤维时，即开始核苷酸水解，使游离的磷酸基团从肌动蛋白上释放，但ADP仍然结合在纤维结构中，因而存在两种不同的肌动蛋白纤维结构：种是与ATP结合的“T型”肌动蛋白纤维，另一种是与ADP结合的“D型”肌动蛋白纤维。肌动蛋白在装配时，“T型”纤维更容易倾向于组装，而“D型”纤维则易倾向于去组装。二、微丝的结构微丝又称为肌动蛋白纤维丝，细而短，富有韧性。电镜下，微丝呈细丝状，直径7nm。整根微丝在外观上类似于由两股纤维呈右手螺旋盘绕而成，其螺距为36nm，但在细胞中，微丝多数成束或与其他细胞结构复合在一起。三、微丝的组装及动力学1.微丝的组装体外试验结果说明，微丝的组装和去组装与溶液中所含肌动蛋白的状态（结合ATP或ADP）离子的种类及浓度有关，只有结合ATP的肌动蛋白才能参与组装。当溶液中含有适当浓度的Ca，而Na、K的浓度很低时，微丝趋于解聚；而当溶液中含有ATP、Mg和较高的Na*及K*时，溶液中肌动蛋白单体则组装成微丝。微丝两端在结构上存在差异，使其具有极性。肌动蛋白单体加到微丝两端的速度不同，速度快的一端为正极（+），速度慢的一端为负极（－）。裸露的微丝不稳定，两端都可以组装和去组装，但正极的聚合速度比负极的要快得多。游离的肌动蛋白单体带有紧密结合的ATP，当肌动蛋白单体聚合到肌动蛋白丝上时，ATP被水解为ADP。肌动蛋白丝中的ATP水解为ADP减弱了单体之间的结合力，从而降低了聚合体的稳定性，因此ATP的水解促进了解聚，帮助细胞中已经形成的微丝去组装。当微丝的组装速度和去组装的速度趋于相等时，微丝的长度趋于正常，因而可以执行机体相应的生物学功能，这种组装模型被称为踏车模型（treadmillingmodel）。微丝的组装过程分为成核、延长和稳定3个阶段（图5-11）。①成核阶段（nucleationphase）：即形成至少3个肌动蛋白单体组成的寡聚体，这个过程需要肌动蛋白相关蛋白的参与，才能开始多聚体的组装。当带有ATP的游离肌动蛋白组装到微丝末端时，肌动蛋白发挥ATP酶的活性，将ATP水解为ADP。当微丝的组装速度快于肌动蛋白水解ATP的速度时，微丝末端的肌动蛋白亚基所携带的ATP还未来得及水解，可持续组装，这种结构的微丝比较稳定。相反，当末端的肌动蛋白亚基所结合的是ADP时，则构成这段微丝的肌动蛋白亚基比较容易解聚。②延长阶段（elongationphase）：球Q8O(-)端(+)端(-)端(+)端成核阶段延长阶段稳定阶段图5-11微丝组装示意图84医学细胞.-正文.ind2018-5-18 17:31

www.hep.com.cn 84 第五章  细胞骨架与疾病 白单体水解作用进行缓慢，但当肌动蛋白结合到肌动蛋白纤维上时会加速水解 ATP。当 肌动蛋白单体加入到肌动蛋白纤维时，即开始核苷酸水解，使游离的磷酸基团从肌动 蛋白上释放，但 ADP 仍然结合在纤维结构中，因而存在两种不同的肌动蛋白纤维结构： 一种是与 ATP 结合的“T 型”肌动蛋白纤维，另一种是与 ADP 结合的“D 型”肌动蛋 白纤维。肌动蛋白在装配时，“T 型”纤维更容易倾向于组装，而“D 型”纤维则易倾向 于去组装。 二、微丝的结构 微丝又称为肌动蛋白纤维丝，细而短，富有韧性。电镜下，微丝呈细丝状，直径 7 nm。整根微丝在外观上类似于由两股纤维呈右手螺旋盘绕而成，其螺距为 36 nm，但 在细胞中，微丝多数成束或与其他细胞结构复合在一起。 三、微丝的组装及动力学 1.  微丝的组装 体外试验结果说明，微丝的组装和去组装与溶液中所含肌动蛋白的 状态（结合 ATP 或 ADP）、离子的种类及浓度有关，只有结合 ATP 的肌动蛋白才能参与 组装。当溶液中含有适当浓度的 Ca2+，而 Na+ 、K+ 的浓度很低时，微丝趋于解聚；而当 溶液中含有 ATP、Mg2+ 和较高的 Na+ 及 K+ 时，溶液中肌动蛋白单体则组装成微丝。 微丝两端在结构上存在差异，使其具有极性。肌动蛋白单体加到微丝两端的速度不 同，速度快的一端为正极（+），速度慢的一端为负极（-）。裸露的微丝不稳定，两端都 可以组装和去组装，但正极的聚合速度比负极的要快得多。游离的肌动蛋白单体带有紧 密结合的 ATP，当肌动蛋白单体聚合到肌动蛋白丝上时，ATP 被水解为 ADP。肌动蛋白 丝中的 ATP 水解为 ADP 减弱了单体之间的结合力，从而降低了聚合体的稳定性，因此 ATP 的水解促进了解聚，帮助细胞中已经形成的微丝去组装。当微丝的组装速度和去组 装的速度趋于相等时，微丝的长度趋于正常，因而可以执行机体相应的生物学功能，这 种组装模型被称为踏车模型（treadmilling model）。 微 丝 的 组 装 过 程 分 为 成 核、 延 长 和 稳 定 3 个 阶 段（图 5-11）。 ① 成 核 阶 段 （nucleation phase）：即形成至少 3 个肌动蛋白单体组成的寡聚体，这个过程需要肌动蛋 白相关蛋白的参与，才能开始多聚体的组装。当带有 ATP 的游离肌动蛋白组装到微丝末 端时，肌动蛋白发挥 ATP 酶的活性，将 ATP 水解为 ADP。当微丝的组装速度快于肌动 蛋白水解 ATP 的速度时，微丝末端的肌动蛋白亚基所携带的 ATP 还未来得及水解，可 持续组装，这种结构的微丝比较稳定。相反，当末端的肌动蛋白亚基所结合的是 ADP 时，则构成这段微丝的肌动蛋白亚基比较容易解聚。②延长阶段（elongation phase）：球 图 5-11 微丝组装示意图 医学细胞-正文.indd 84 2018-5-18 17:31:26

第二节微丝的结构和功能与疾病形肌动蛋白在募聚体核心两端迅速聚集过程，当微丝聚合到一定长度后就进人肌动蛋白纤维快速延长阶段。③稳定阶段（steady-statephase）：即肌动蛋白纤维正极的组装速度与负极的去组装速度相同时，纤维的长度保持不变。微丝的成核作用发生在细胞膜上，因而在很多细胞中，肌动蛋白纤维在细胞膜下的一层往往密度很高，称为细胞皮质层可决定细胞表面的形状和运动。2.微丝结合蛋白（microfilamentassociatedprotein）与肌动蛋白结合，控制着肌动蛋白的构型和行为，在微丝的结构与功能中起着重要作用。人们从各种组织细胞中分离到100多种不同的微丝结合蛋白。四、微丝的功能微丝不能单独发挥作用，必须在肌动蛋白结合蛋白的协助下，形成独特的网状结构或成束状结构才能发挥作用。微丝与细胞中的许多重要功能活动有关，如肌肉收缩、变形运动和胞质分裂等。微丝的网架结构还与细胞内信号传递有关，微丝也参与蛋白质的合成过程。1.维持细胞的形态细胞膜下的细胞皮质层中含有大量肌动蛋白纤维丝，形成网状结构，保证了细胞膜具有一定的强度和韧度，对于维持细胞外形、驱动胞质环流和促进细胞运动等均具有重要意义。（1）微绒毛（microvilli）：是动物细胞表面指状突起状的一种特化结构，其核心是由20～30个同向平行的微丝组成束状结构，正极指向微绒毛的尖端，负极止于端网结构，其中有微丝结合蛋白、绒毛蛋白和毛缘蛋白。另外，还有肌球蛋白-1和钙调蛋白将微丝与绒毛处的细胞膜相连。正是由于微丝及其结合蛋白的存在，才使得微绒毛的形状得以维持。（2）肌动蛋白纤维（actinfiber）：是细胞膜下的可维持细胞形态和影响细胞发育的蛋白纤维。在卵裂过程中，紧贴在细胞膜下的肌动蛋白纤维可使细胞形态发生变化。在胚胎发育过程中，组织和器官的形成也要有一些细胞形态的变化，如神经板发育成神经沟时，神经板会变长，远端变细。这些细胞在形态上的变化与肌动蛋白纤维的收缩有关。（3）应力纤维（stressfiber）：是真核细胞中广泛存在的一种较为稳定的束状纤维结构，由大量平行排列的肌动蛋白组成，还包含肌球蛋白Ⅱ、原肌球蛋白、细丝蛋白和α-辅肌动蛋白等（图5-12）。应力纤维具有收缩功能，它在细胞的形态发生、细胞分化和组织形成中具有重要作用。由整联蛋白介导的细胞外基质同细胞内的连接也是通过应力纤维完成。人2.细胞的运动0微丝与细胞运动（1）肌肉收缩：肌细胞具有收缩运动的特性，是身体、四肢以及基础生理活动（如呼吸、心跳、循环等）的动力来源。肌细胞可分为横纹肌（骨骼肌和心肌）和平滑肌两类。横纹肌呈长圆柱形，由肌原纤维束排列而成。肌原纤维由粗丝和细丝构成，粗丝由肌球蛋白组成，细丝主要是肌动蛋白丝，上面结合有肌钙蛋白和原肌球蛋白。1）肌肌球蛋白（myosin）：属于马达蛋白，可利用ATP产生的机械能，趋向微丝的正极运动。目前已知的肌球蛋白有15种类型（肌球蛋白I~IV），其中肌球蛋白Ⅱ是构成肌纤维的主要成分之一，由2个重链和4个轻链组成。重链形成一个双股α螺旋，-半呈杆状，另一半与轻链一起折叠成两个球形区域，位于分子一端（图5-13）。85医学细胞--正文.indd2018-5-18 17:31

www.hep.com.cn 85 第二节  微丝的结构和功能与疾病 形肌动蛋白在寡聚体核心两端迅速聚集过程，当微丝聚合到一定长度后就进入肌动蛋白 纤维快速延长阶段。③稳定阶段（steady-state phase）：即肌动蛋白纤维正极的组装速度 与负极的去组装速度相同时，纤维的长度保持不变。微丝的成核作用发生在细胞膜上， 因而在很多细胞中，肌动蛋白纤维在细胞膜下的一层往往密度很高，称为细胞皮质层， 可决定细胞表面的形状和运动。 2.  微丝结合蛋白（microfilament associated protein） 与肌动蛋白结合，控制着肌 动蛋白的构型和行为，在微丝的结构与功能中起着重要作用。人们从各种组织细胞中分 离到 100 多种不同的微丝结合蛋白。 四、微丝的功能 微丝不能单独发挥作用，必须在肌动蛋白结合蛋白的协助下，形成独特的网状结构 或成束状结构才能发挥作用。微丝与细胞中的许多重要功能活动有关，如肌肉收缩、变 形运动和胞质分裂等。微丝的网架结构还与细胞内信号传递有关，微丝也参与蛋白质的 合成过程。 1.  维持细胞的形态 细胞膜下的细胞皮质层中含有大量肌动蛋白纤维丝，形成网状 结构，保证了细胞膜具有一定的强度和韧度，对于维持细胞外形、驱动胞质环流和促进 细胞运动等均具有重要意义。 （1）微绒毛（microvilli）：是动物细胞表面指状突起状的一种特化结构，其核心是由 20～30 个同向平行的微丝组成束状结构，正极指向微绒毛的尖端，负极止于端网结构， 其中有微丝结合蛋白、绒毛蛋白和毛缘蛋白。另外，还有肌球蛋白 -1 和钙调蛋白将微 丝与绒毛处的细胞膜相连。正是由于微丝及其结合蛋白的存在，才使得微绒毛的形状得 以维持。 （2）肌动蛋白纤维（actin fiber）：是细胞膜下的可维持细胞形态和影响细胞发育的 蛋白纤维。在卵裂过程中，紧贴在细胞膜下的肌动蛋白纤维可使细胞形态发生变化。在 胚胎发育过程中，组织和器官的形成也要有一些细胞形态的变化，如神经板发育成神经沟 时，神经板会变长，远端变细。这些细胞在形态上的变化与肌动蛋白纤维的收缩有关。 （3）应力纤维（stress fiber）：是真核细胞中广泛存在的一种较为稳定的束状纤维结 构，由大量平行排列的肌动蛋白组成，还包含肌球蛋白Ⅱ、原肌球蛋白、细丝蛋白和 α- 辅肌动蛋白等（图 5-12）。应力纤维具有收缩功能，它在细胞的形态发生、细胞分化和 组织形成中具有重要作用。由整联蛋白介导的细胞外基质同细胞内的连接也是通过应力 纤维完成。 2.  细胞的运动 （1）肌肉收缩：肌细胞具有收缩运动的特性，是身体、四肢以及基础生理活动（如 呼吸、心跳、循环等）的动力来源。肌细胞可分为横纹肌（骨骼肌和心肌）和平滑肌两 类。横纹肌呈长圆柱形，由肌原纤维束排列而成。肌原纤维由粗丝和细丝构成，粗丝由 肌球蛋白组成，细丝主要是肌动蛋白丝，上面结合有肌钙蛋白和原肌球蛋白。 1）肌肌球蛋白（myosin）：属于马达蛋白，可利用 ATP 产生的机械能，趋向微丝的 正极运动。目前已知的肌球蛋白有 15 种类型（肌球蛋白Ⅰ～Ⅳ），其中肌球蛋白Ⅱ是构 成肌纤维的主要成分之一，由 2 个重链和 4 个轻链组成。重链形成一个双股 α 螺旋，一 半呈杆状，另一半与轻链一起折叠成两个球形区域，位于分子一端（图 5-13）。  微丝与细胞运动 医学细胞-正文.indd 85 2018-5-18 17:31:26