中南大学：临床药理研究所（PPT讲稿）遗传药理学与药物基因组学

遗传药理学与药物基因组学

遗传药理学与药物基因组学

内容提要☆遗传药理学和药物基因组学的概况☆遗传因素与药物反应差异★遗传药理学和药物基因组学在新药研发中的作用☆遗传药理学个体化中药物治疗中作用

☆ 遗传药理学和药物基因组学的概况 ☆ 遗传因素与药物反应差异 ☆ 遗传药理学和药物基因组学在新药研 发中的作用 ☆ 遗传药理学个体化中药物治疗中作用 内 容 提 要

遗传药理学和药物基一、1因组学的概况

一、遗传药理学和药物基 因组学的概况

长期以来，临床用药总是针对同一种疾病应用相同的剂量种族差异临床医生都是根据开发这一药物的国家以当地种族人群为试个体差异验对象得出的剂量给药剂量可能并不适合其它国家的人群而导致药物疗效不佳，甚至出现严重的不良反应(propranolol)我国，药物剂量基本上是根据国外剂量标准使用，由于个体差异和种族差异（基因序列不同）的原因常常导致相当比例的病人药物疗效差

长期以来，临床用药总是针对 同一种疾病应用相同的剂量 临床医生都是根据开发这一药 物的国家以当地种族人群为试 验对象得出的剂量给药 剂量可能并不适合其它国家的 人群而导致药物疗效不佳，甚 至出现严重的不良反应 (propranolol) 种族差异 个体差异 我国，药物剂量基本上是根据国外剂量标准使 用，由于个体差异和种族差异(基因序列不同) 的原因常常导致相当比例的病人药物疗效差

遗传和非遗传因素在药物代谢和疾病易感性中的作用·保泰松安替匹林·阿司匹林Genes·双香豆素·异戊巴比妥·水扬酸·锂Environment·苯妥英糖尿病·冠心病·原发性高血压病·男性心肌梗死·乳腺癌·川糖尿病?20%.30%00%50%?60%70%·80%?90%?100%

•10% •20% •30%•0%•40% •50% •60% •70% •80% •90%•100% Genes Environment •II糖尿病 •乳腺癌 •男性心肌梗死 •原发性高血压病 •冠心病 •I糖尿病 •苯妥英 •锂 •水扬酸 •异戊巴比妥 •双香豆素 •阿司匹林 •安替匹林 •保泰松 遗传和非遗传因素在药物代谢和疾病易感 性中的作用

个体差异的主要原因是遗传变异身高基因型体重环境因素食物/吸烟/合并用药年龄老年、儿童，新生儿药物反应个体差异疾病过程性别合并疾病

药物反应个体差异 年龄 老年、儿童 、新生儿 体重 性别 身高 基因型 环境因素 食物/ 吸烟 / 合并用药 合并疾病 疾病过程 个体差异的主要原因是遗传变异

药物基因组学和遗传药理学口PHARMACOGENETICS－遗传药理学研究遗传因素在药物反应个体变异中的作用。机体内药物作用靶点（受体）、药物转运体和药物代谢酶是在一定基因指导下合成的，所以遗传基因的变异是构成药物反应差异的决定因素。PHARMACOGENOMICS-药物基因组学它从基因水平研究基因序列的多态性与药物效应多样性之间的关系，即研究基因本身及其突变体对不同个体药物作用效应差异的影响，以此为平台开发药物，指导合理用能药，提高用药的安全性和有效性

PHARMACOGENETICS – 遗传药理学 研究遗传因素在药物反应个体变异中的作用。机体内药物 作用靶点（受体）、药物转运体和药物代谢酶是在一定基 因指导下合成的，所以遗传基因的变异是构成药物反应差 异的决定因素。 PHARMACOGENOMICS – 药物基因组学 它从基因水平研究基因序列的多态性与药物效应多样性之 间的关系，即研究基因本身及其突变体对不同个体药物作 用效应差异的影响，以此为平台开发药物，指导合理用能 药，提高用药的安全性和有效性。 药物基因组学和遗传药理学

等位基因（allele）一人的基因位于成对的染色体上（性染色体除外），因此每一种基因都有一对。基因多态性（geneticpolymorphism）一在正常人群中，由于同一基因位点上多个不同等位基因作用而出现两种或两种以上遗传决定的基因型，如果每种基因型的发生频率超过1%。单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNP）-在基因组水平上由单个核苷酸的变异所引起的DNA序列多态性。它是人类可遗传变异中最常见的一种，占所有已知多态性的90%以上。表型（phenotype）一个体在一定环境条件下表现的性状。基因型（genotype）一形成表型这种性状有关的遗传结构

等位基因（allele）-人的基因位于成对的染色体上（性染 色体除外），因此每一种基因都有一对。 基因多态性（genetic polymorphism）-在正常人群中，由于 同一基因位点上多个不同等位基因作用而出现两种或两种以上 遗传决定的基因型，如果每种基因型的发生频率超过 1% 。 单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNP）- 在基因组水平上由单个核苷酸的变异所引起的DNA序列多态性 。它是人类可遗传变异中最常见的一种，占所有已知多态性的 90% 以上。 表型（phenotype）-个体在一定环境条件下表现的性状。 基因型（genotype）-形成表型这种性状有关的遗传结构

所有人的DNA序列99.9%相同人类仅有0.1%的DNA是不同的这0.1%的差别有重要意义吗？0.1%的差别在拥有30亿碱基对的基因组中翻差异。译出3百万个“拼写

⚫ 人类仅有0.1%的DNA是不同的 ⚫ 这0.1%的差别有重要意义吗 ? 所有人的DNA序列99.9% 相同 0.1% 的差别在拥有30亿碱基对的基因组中翻 译出3百万个“拼写”差异

谷氨酸赖氨酸单碱基突变两个碱基突变无碱基突变GluLysGAGGATGAGGATAAGGATCTACTCCTACTCCTATTCGATGAGGATGAT AAGAAGCTACTCCTATTCCTATTC杂合子野生型纯合子(wt/wt)突变纯合子(m/im)(wt/m)

野生型纯合子(wt/wt) 杂合子 (wt/m) 突变纯合子(m/m) GAT GAG CTA CTC GAT GAG CTA CTC GAT GAG CTA CTC GAT AAG CTA TTC Glu GAT AAG CTA TTC GAT AAG CTA TTC Lys 谷氨酸 赖氨酸 无碱基突变 单碱基突变 两个碱基突变