南京工业大学：《制药工艺学》课程教学资源（PPT课件讲稿）第三章 合成药物工艺研究（3.6）试验设计及优选方法

第六节试验设计及优选方法 在实验室工艺研究、中试放大研究及生产中都涉及化学 反应各种条件之间的相互影响等诸多因素。要在诸多因素中 分清主次,就需要合理的试验设计及优选方法,为找出影响 生产工艺的内在规律以及各因素间相互关系,尽快找出生j 工艺设计所要求的参数和生产工艺条件提供参考。 试验设计及优选方法是以概率论和数理统计为理论基础 安排试验的应用技术。其目的是通过合理地安排试验和正确 地分析试验数据,以最少的试验次数,最少的人力、物力, 最短的时间达到优化生产工艺方案。 试验设计及优选方法过程包括:试验设计、试验实施和 对实验结果的分析三个阶段

第六节 试验设计及优选方法 在实验室工艺研究、中试放大研究及生产中都涉及化学 反应各种条件之间的相互影响等诸多因素。要在诸多因素中 分清主次，就需要合理的试验设计及优选方法，为找出影响 生产工艺的内在规律以及各因素间相互关系，尽快找出生产 工艺设计所要求的参数和生产工艺条件提供参考。 试验设计及优选方法是以概率论和数理统计为理论基础， 安排试验的应用技术。其目的是通过合理地安排试验和正确 地分析试验数据，以最少的试验次数，最少的人力、物力， 最短的时间达到优化生产工艺方案。 试验设计及优选方法过程包括：试验设计、试验实施和 对实验结果的分析三个阶段

单因素试验 多因素试验(正交设计、均匀设计) 、正交试验设计及优选方法 正交设计一在全面试验点中挑选出最具有代表性的点 做试验,挑选的点在其范围内具有均匀分散和整齐可 比的特点。 均匀分散一是指试验点均衡地分布在试验范围内, 每个试验点有成分的代表性 整齐可比一是指试验结果分析方便,易于分析各个 因素对目标函数的影响

单因素试验 多因素试验（正交设计、均匀设计） 一、正交试验设计及优选方法 正交设计—在全面试验点中挑选出最具有代表性的点 做试验，挑选的点在其范围内具有均匀分散和整齐可 比的特点。 均匀分散—是指试验点均衡地分布在试验范围内， 每个试验点有成分的代表性。 整齐可比—是指试验结果分析方便，易于分析各个 因素对目标函数的影响

1)确定考察的因素数目和因素水平数目。 HC HC、N NaNo. Hcl VB6 HO CHOH CHOH CHOH 因素水平 酸滴加温度|水解温度|氢化物:亚硝酸氢化物浓度催化剂 钠:酸 HC|68~72 88~92 1:2.32:1.58 原浓度 不加 2H2SO488~92 96~98 1:1.80:1.58 浓缩0.15倍|加4%

1)确定考察的因素数目和因素水平数目。 N H3 C H2 N CH2 OH N H3 C HO CH2 OH CH2 OH NaNO2 , HCl VB6 酸 滴加温度 ℃ 水解温度 ℃ 氢化物：亚硝酸 钠：酸 氢化物浓度 催化剂 1 HCl 68~72 88~92 1:2.32:1.58 原浓度 不加 2 H2SO4 88~92 96~98 1:1.80:1.58 浓缩0.15倍 加4% 因素水平

2)选用正交表Ln(t) L表示正交设计,t表示水平数,q表示因 素数,n表示试验次数 选用L2(2)表

2)选用正交表Ln（t q ) L表示正交设计，t表示水平数，q表示因 素数，n表示试验次数。 选用L8 (27 )表

操作者酸滴加温配比催化剂氢化物水解温重量g收率% 度 浓度度 119767.85 2 130060.63 15.967446 12767235 125371.03 6 2 2 13.706390 7 2 136263.2 8 13587852 kI 688265856763692271.1872476691 k2 69247221704468856688656371.16 R 0.42 6.36 2.81 0.37 4.306.84 4.25

操作者 酸 滴加温 度 配比 催化剂 氢化物 浓度 水解温 度 重量g 收率% 1 － 1 1 1 1 1 1 11.97 67.85 2 － 1 1 2 2 2 2 13.00 60.63 3 － 2 2 1 1 2 2 15.96 74.46 4 － 2 2 2 2 1 1 12.76 72.35 5 － 1 2 1 2 1 2 12.53 71.03 6 － 1 2 2 1 2 1 13.70 63.90 7 － 2 1 1 2 2 1 13.62 63.52 8 － 2 1 2 1 1 2 13.58 78.52 k1 68.82 65.85 67.63 69.22 71.18 72.47 66.91 k2 69.24 72.21 70.44 68.85 66.88 65.63 71.16 R 0.42 6.36 2.81 0.37 4.30 6.84 4.25

酸和氢化物浓度的极差R较大,分别为6.36 和684。用硫酸代替盐酸,氢化物原浓度, 均使收率提高。其次水解温度(R=4.25) 对收率的影响也较重要。 进一步确定硫酸代替盐酸和催化剂对收 率的影响,用L4(23)正交表

酸和氢化物浓度的极差R较大，分别为6.36 和6.84。用硫酸代替盐酸，氢化物原浓度， 均使收率提高。其次水解温度（R＝4.25) 对收率的影响也较重要。 进一步确定硫酸代替盐酸和催化剂对收 率的影响，用L4 (23）正交表

酸 滴加时间催化剂重量g 收率 min HCI 60 不加 946 70.60 HCI 30 加7% 9.26 68.96 H2SO4 60 加7% 9.89 73.81 H2SO4 30 不加 9.76 72.83 KI 697872.21 71.72 K2 73.32 70.89 71.38 R 3.54 1.32 0.34 通过正交试验,维生素B6重氮化及水解最适宜的工艺条件为: 配比:氢化物:亚硝酸钠:硫酸=1.0-:2.0-:1.5 氢化物浓度:原浓度 滴加亚硝酸钠温度:78~82 水解温度:96~98

酸 滴加时间 min 催化剂 重量g 收率％ 1 2 3 4 HCl HCl H2SO4 H2SO4 60 30 60 30 不加 加7% 加7% 不加 9.46 9.26 9.89 9.76 70.60 68.96 73.81 72.83 K1 K2 R 69.78 73.32 3.54 72.21 70.89 1.32 71.72 71.38 0.34 通过正交试验，维生素B6重氮化及水解最适宜的工艺条件为： 配比：氢化物：亚硝酸钠：硫酸＝1.0:2.0:1.5 氢化物浓度：原浓度 滴加亚硝酸钠温度：78~82 水解温度：96~98

均匀设计及优选方法 均匀设计为我国数学家方开泰首创,可适用于 多因素、多水平试验设计方法。试验点在试验范围内 充分均衡分散,这就可以从全面试验中挑选更少的试 验点为代表进行试验,得到的结果仍能反映该分析体 系的主要特征。这种从均匀性出发的设计方法,称为 均匀设计试验法。 均匀设计与正交设计一样,也需要使用规范化的表 格(均匀设计表)设计试验。均匀设计还有使用表, 设计试验时必需将设计表与使用表联合使用 均匀设计表用Un(q)表示。U表示均匀设计,t表示 因素的水平数,q表示因素数,n表示试验的次数

二、均匀设计及优选方法 均匀设计为我国数学家方开泰首创，可适用于 多因素、多水平试验设计方法。试验点在试验范围内 充分均衡分散，这就可以从全面试验中挑选更少的试 验点为代表进行试验，得到的结果仍能反映该分析体 系的主要特征。这种从均匀性出发的设计方法，称为 均匀设计试验法。 均匀设计与正交设计一样，也需要使用规范化的表 格（均匀设计表）设计试验。均匀设计还有使用表， 设计试验时必需将设计表与使用表联合使用。 均匀设计表用Un(tq)表示。U表示均匀设计，t表示 因素的水平数，q表示因素数，n表示试验的次数

U5(54) U5(54)表的使用 22 224135 因素数列号 142 4 443215 ,2,4 1,2,3,4 U5(54)表为五行四列表。行数为水平数(试验次数),列数为安 排的最大因素数。如果一个试验按U5(54)表安排试验,考察2因 素时,依据Us(54)使用表,选取1,2列安排试验;考察3因素选 均匀设计表的选用。根据水平数选用,如5水平,选用U(5 表;7水平选用U7(76)表等附表中均为试验次数(水平数)为 奇数的均匀设计表,当水平数为偶数时,选用比水平数大1的奇数 表划去最后一行即可

U5（5 4）表为五行四列表。行数为水平数（试验次数），列数为安 排的最大因素数。如果一个试验按U5（5 4）表安排试验，考察2因 素时，依据U5（5 4）使用表，选取1,2列安排试验；考察3因素选 取1,2,4列安排试验等。 均匀设计表的选用。根据水平数选用，如5水平，选用U5（5 4） 表；7水平选用U7（7 6）表等.附表中均为试验次数（水平数）为 奇数的均匀设计表，当水平数为偶数时，选用比水平数大1的奇数 表划去最后一行即可。 1 2 3 4 1 2 3 4 5 1 2 3 4 5 2 4 1 3 5 3 1 4 2 5 4 3 2 1 5 因素数 列号 2 3 4 1,2 1,2,4 1,2,3,4 U5 (54 ) U5 (54 )表的使用

均匀设计结果分析。因为均匀设计弃掉整齐可比性,所 以不能用方差分析处理试验结果。通常用多元回归分 析方法,找出影响因素与指标(或收率)之间统计学 关系的回归方程,或用关联度分析方法,找出主要因 素及其最佳值。 O O Kco. CHOH t HCHo 根据文献报道及初步预试验,确定考察的因素及范围: A环戊酮:甲醛(1 mol/mo 1.0~54 B反应时间/C 5~60 C反应时间/h 1.0~6.5 )碱量

均匀设计结果分析。因为均匀设计弃掉整齐可比性，所 以不能用方差分析处理试验结果。通常用多元回归分 析方法，找出影响因素与指标（或收率）之间统计学 关系的回归方程，或用关联度分析方法，找出主要因 素及其最佳值。 O O CH2 OH + HCHO K2 CO3 根据文献报道及初步预试验，确定考察的因素及范围： A 环戊酮：甲醛（mol/mol) 1.0~5.4 B 反应时间/℃ 5~60 C反应时间/h 1.0~6.5 D 碱量 15~70