人民卫生出版社：《医学免疫学》课程教学资源（电子教材）第十四章 固有免疫系统及其介导的应答

第十四章固有免疫系统及其介导的应答固有免疫系统（innateimmunesystem）是生物体在长期种系进化过程中逐渐形成的天然免疫防御体系，主要由组织屏障、固有免疫细胞和固有免疫分子组成。固有免疫应答（innateimmuneresponse）是指机体固有免疫细胞和分子在识别病原体及其产物或体内凋亡、畸变细胞等“非已”抗原性异物后，迅速活化并有效吞噬、杀伤、清除病原体或体内“非已”物质，产生非特异性免疫防御、监视、自稳等保护作用的生理过程，又称非特异性免疫应答（nonspecificimmuneresponse）。第一节固有免疫系统概述、组织屏障及其主要作用（一）皮肤黏膜屏障皮肤黏膜及其附属成分组成的物理、化学和微生物屏障是机体阻挡和抗御外来病原体入侵的第一道防线。1.物理屏障由致密上皮细胞组成的皮肤和黏膜组织具有机械屏障作用，可有效阻挡病原体侵入体内。呼吸道黏膜上皮细胞纤毛定向摆动及黏膜表面分泌液的黏附或冲洗作用，均有助于清除黏膜表面的病原体。2.化学屏障皮肤和黏膜分泌物中含多种杀/抑菌物质，如皮脂腺分泌物中的不饱和脂肪酸、汗液中的乳酸、胃液中的胃酸、多种分泌物中的溶菌酶、抗菌肽和乳铁蛋白等，可形成抗御病原体感染的化学屏障。3.微生物屏障寄居在皮肤和黏膜表面的正常菌群可通过竞争结合上皮细胞、竞争吸收营养物质和分泌杀/抑菌物质等方式抗御病原体的感染。例如：唾液链球菌产生的H，O可杀伤白喉杆菌和脑膜炎球菌；大肠埃希菌产生的细菌素对某些厌氧菌和G*菌具有抑杀作用。临床长期大量应用广谱抗生素可抑制和杀伤消化道正常菌群，导致耐药性葡萄球菌或白色念珠菌大量生长，引发葡萄球菌性和白色念珠菌性肠炎。（二）体内屏障病原体突破皮肤黏膜屏障及局部固有免疫细胞和分子防御体系进入血液循环时，体内血脑屏障或血胎屏障可阻止病原体进人中枢神经系统或胎儿体内，从而使机体重要器官或胎儿得到保护。1.血脑屏障由软脑膜、脉络丛毛细血管壁和毛细血管壁外覆盖的星形胶质细胞所组成，它们能够阻挡血液中病原体和其他大分子物质进入脑组织及脑室。婴幼儿血脑屏障发育不完善，易发生中枢神经系统感染。2.血胎屏障由母体子宫内膜的基蜕膜和胎儿绒毛膜滋养层细胞共同组成。此结构不妨碍母子间营养物质交换，但可防止母体内的病原体和有害物质进人胎儿体内。妊娠早期（3个月内）血胎屏障发育尚未完善，孕妇若感染风疹病毒、巨细胞病毒可导致胎儿畸形或流产。二、固有免疫细胞种类固有免疫细胞存在于血液和组织中，主要包括：①来源于骨髓共同髓样前体（commonmyeloidpro115

116第十四章固有免疫系统及其介导的应答genitor）的经典固有免疫细胞，如单核细胞、巨噬细胞、经典树突状细胞、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和肥大细胞等；②来源于骨髓共同淋巴样前体（commonlymphoidprogenitor）的固有淋巴样细胞（innatelymphoidcell，ILCs），如ILC1ILC2、ILC3、NK细胞和固有淋巴细胞（innate-likelymphocytes，ILLs），如NKT细胞、T细胞、BI细胞。三、固有免疫细胞表达的模式识别受体及其识别结合的相关配体固有免疫细胞不表达特异性抗原识别受体，可通过模式识别受体识别结合病原体及其产物或体内调亡、畸变等细胞表面相关配体，介导产生非特异性抗感染、抗肿瘤、免疫调节及参与适应性免疫应睿的启动和效应全过程。1.模式识别受体（patternrecognitionreceptor,PRR）是指广泛存在于固有免疫细胞表面，胞内器室膜上、胞浆和血液中的一类能够直接识别外来病原体及其产物或宿主畸变和衰老调亡细胞某些共有特定模式分子结构的受体。根据模式识别受体(PRR)的分布，可将其分为胞膜型PRR、内体膜型PRR、胞浆型PRR和分泌型PRR。Toll样受体(Tolllikereceptor,TLR)表达于固有免疫细胞胞膜和内体膜上，分为胞膜型TLR和内体膜型TLR。2.病原体相关模式分子（pathogenassociatedmolecularpattern，PAMP）是指某些病原体或其产物所共有的高度保守，且对病原体生存和致病性不可或缺的特定分子结构。病原体相关模式分子是模式识别受体识别结合的配体分子，主要包括G菌脂多糖和鞭毛蛋白，G+菌脂磷壁酸和肽聚糖，病原体表面甘露糖、岩藻糖或酵母多糖，病毒双链RNA（dsRNA）和单链RNA（ssRNA），细菌和病毒丰甲基化 CpG DNA基序等。3.不同类型模式识别受体识别结合的病原相关模式分子（表14-1）表14-1模式识别受体及其识别结合的病原体相关模式分子病原体相关模式分子（PAMP）模式识别受体（PRR）胞膜型PRR细菌或真菌甘露糖/岩藻糖残基甘露糖受体（MR）清道夫受体（SR)G*菌脂磷壁酸、G菌脂多糖TLR2/TLR6异二聚体G*菌肽聚糖/脂磷壁酸、细菌或支原体脂蛋白/脂肽、酵母菌的酵母多糖TLR2/TLR1异二聚体同上TLR4同源二聚体G菌脂多糖TLR5同源二聚体G菌鞭毛蛋白内体膜型PRRTLR3同源二聚体病毒双链RNA(dsRNA)TLR7或TLR8同源二聚体病毒单链RNA（ssRNA）TLR9同源二聚体细菌或病毒非甲基化 GpGDNA胞浆型PRRNOD1G-菌细胞壁成分内消旋二氨基庚二酸NOD2细菌胞壁酰二肽RIG病毒双链RNA（dsRNA）分泌型PRR甘露糖结合凝集素（MBL）病原体表面的甘露糖/岩藻糖/N-乙酰葡萄糖胺残基细菌胞壁磷酰胆碱C反应蛋白(CRP)脂多糖结合蛋白（LBP）G-菌脂多糖（1）胞膜型PRR：主要包括甘露糖受体、清道夫受体和Toll样受体家族某些成员，其中甘露糖受体和清道夫受体为内吞型PRR，Toll样受体为信号转导型PRR

第十四章固有免疫系统及其介导的应答1171）甘露糖受体（mannosereceptor，MR）：主要表达于树突状细胞和巨噬细胞表面，可直接识别结合表达于细菌或真菌细胞壁糖蛋白/糖脂分子末端的甘露糖和岩藻糖残基，并通过受体介导的内吞作用将病原体等抗原性异物摄人胞内，进而将抗原加工产物提呈给T细胞启动/引发适应性免疫应答，后者还具有杀伤清除病原体的作用。2）清道夫受体（scavengerreceptor，SR）：主要表达于巨噬细胞表面，可直接识别结合G"菌脂多糖、G*菌脂磷壁酸或体内衰老/凋亡细胞表面磷脂酰丝氨酸等相关配体，并通过受体介导的内吞作用将病原菌或衰老/凋亡细胞摄入胞内有效杀伤清除，同时可将相关抗原加工产物提呈给T细胞引发适应性免疫应答。3）胞膜型Toll样受体：主要表达于经典固有免疫细胞表面，包括TLR1：TLR2、TLR2：TLR6异二聚体和TLR2、TLR4、TLR5同源二聚体。上述胞膜型TLR为信号转导型PRR，可直接识别结合G*菌肽聚糖/脂磷壁酸、G菌脂多糖、分枝杆菌或支原体的脂蛋白/脂肽、真菌酵母多糖，并通过激活干扰素调控因子（interferonregulatoryfactor，IRF）和NF-kB信号通路，诱导产生I型干扰素（interferonα/β，IFN-αβ)和IL-1等促炎细胞因子。（2）内体膜型PRR：包括广泛分布于经典固有免疫细胞、内皮细胞和上皮细胞胞质内体膜上的TLR3、TLR7、TLR8和TLR9同源二聚体。内体膜型TLR为信号转导型PRR，可直接识别结合病毒双链RNA（dsRNA）、病毒单链RNA（ssRNA）或病毒/细菌非甲基化CpGDNA基序（表14-1），并通过激活IRF和NF-kB信号通路，诱导产生IFN-α/β和IL-I等促炎细胞因子。（3）胞浆型PRR：一类广泛分布于固有免疫细胞和正常组织细胞胞质内的信号转导型PRR，主要包括NOD样受体和RIG样受体。1）NOD样受体（NODlikereceptors，NLR）：NLR家族成员NOD1和NOD2主要分布于黏膜上皮细胞、巨噬细胞、树突状细胞和中性粒细胞胞质中，可分别识别结合G菌细胞壁成分内消旋二氨基庚二酸和细菌胞壁酰二肽，并通过激活NF-kB信号通路诱导产生IL-1等促炎细胞因子。2）RIG样受体（RIGlikereceptor，RLR）：广泛分布于固有免疫细胞和正常组织细胞胞质内，可直接识别结合病毒双链RNA，并通过激活IRF和NF-kB信号通路，诱导产生IFN-α/β和IL-1等促炎细胞因子。（4）分泌型PRR：是机体被病原体感染或组织细胞损伤时血浆浓度急剧升高的一类急性期蛋白，主要包括脂多糖结合蛋白（LPSbindingprotein，LBP）、C反应蛋白（C-reactiveprotein，CRP）和甘露糖结合凝集素（mannose-bindinglectin，MBL）。上述分泌型PRR识别结合的配体分子如表14-1。四、固有免疫分子及其主要作用（一）补体系统补体系统是参与固有免疫应答的重要免疫效应分子。补体系统激活后可产生多种功能性裂解片段：其中C3b、C4b具有调理和免疫黏附作用，可促进吞噬细胞对病原体和抗原-抗体复合物的清除；过敏毒素C3a/C5a能与肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面相应受体（C3aR/C5aR）结合，使上述靶细胞脱颗粒释放组胺和产生白三烯等生物活性介质引发过敏性炎症反应；C5a可将中性粒细胞趋化到感染部位，并使之活化，有效发挥抗感染免疫作用；补体C5b6789形成的攻膜复合物（membraneattackcomplex，MAC)可使病原体或肿瘤等靶细胞溶解破坏。（二）细胞因子细胞因子是参与固有和适应性免疫应答的重要效应和调节分子，例如：IFN-α/β可诱导组织细胞产生抗病毒蛋白，抑制病毒复制或扩散；IFN-、IL-12和GM-CSF可激活巨噬细胞和NK细胞，有效杀伤肿瘤和病毒感染的靶细胞;IL-1、IL-6和TNF-α/β等促炎细胞因子和IL-10、TGF-β等抗炎细胞因子可调节炎症反应；CXCL8（IL-8）、CCL2（MCP-1）、CCL3（MIP-1α）等趋化因子可募集/活化吞噬细胞，增强机体抗感染免疫应答能力；IFN-或IL-4可分别诱导初始T细胞向Th1或Th2细胞分化，参与适应

118第十四章质有免疫系统及其介导的应答性细胞和体液免疫应答；IL-17可刺激黏膜上皮细胞或角质形成细胞分泌防御素等抗菌物质，增强黏膜或皮肤抗感染免疫作用。（三）其他抗菌物质1.抗菌肽（antibacterialpeptide）是可被诱导产生的一类能够杀伤多种细菌、某些真菌、病毒和原虫的小分子碱性多肽。α-防御素（α-defensin）是存在于人和哺乳动物体内的一种阳离子抗菌肽，主要由中性粒细胞和小肠帕内特细胞产生。α-防御素能与病原体表面脂多糖/脂磷壁酸或病毒囊膜脂质结合，形成跨膜离子通道而使病原体裂解破坏：也能诱透导病原体产生自溶使病原体溶解破坏：或通过干扰病毒DNA和蛋白质合成抑制病毒复制2.溶菌酶（lysozyme）是体液、外分泌液和吞噬细胞溶酶体中的一种不耐热碱性蛋白质，能使G*菌细胞壁肽聚糖破坏导致细菌裂解死广3.乙型溶素（β-lysin）是血浆中一种对热较稳定的碱性多肽，可作用于G*菌细胞膜产生非酶性破坏效应，而对G菌无效。第二节固有免疫细胞及其主要作用一、经典固有免疫细胞经典固有免疫细胞主要包括单核细胞、巨噬细胞、经典树突状细胞、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和肥大细胞。1.单核细胞（monocyte）由骨髓中粒细胞/巨噬细胞前体（granulocyte/macrophageprogenitor）分化而成，约占外周血白细胞总数的3%~8%。单核细胞通常在血液中停留12~24小时后，在单核细胞趋化蛋白-1（monocytechemoattractantprotein1，MCP-1）等趋化因子作用下迁移至全身组织器官，分化发育为巨噬细胞。在局部微环境中由病原体或不同类型细胞因子刺激诱导，单核细胞可分化发育为功能特性各不相同的两个巨噬细胞亚群（图14-1）：其中1型巨噬细胞（type-1macrophage，M1）是在局部微环境中病原体及其产物与单核细胞表面TLR结合介导产生的信号或IFN-、GM-CSF等细胞因子刺激诱导下分化而成，又称经典活化的巨噬细胞（classicalactivatedmacrophage）。该型巨噬细胞富含溶酶体颗粒，可通过产生反应性氧中间物（ROI）、一氧化氮（NO）和释放溶酶体酶杀伤清除病原旁路活化的巨噬细胞经典活化的巨噬细胞TLR介导的信号(M1)(M2)IFN-Y单核细胞IL-4、IL-13ROI、NOMCP-1、MIP-1α、IL-8、TGF-βTCF-β、IL-10PDGF、FGF溶酶体酶IL-1β、IL-6、TNF-α1杀伤清除病原体引发炎症反应抑制炎症反应损伤修复/纤维化图14-11型巨噬细胞和2型巨噬细胞的形成及其主要作用①TLR介导的信号或IFN-可诱导单核细胞向M1分化，而抑制单核细胞向M2分化；2②IL-4、IL-13可诱导单核细胞向M2分化，而抑制单核细胞向M1分化：③M1具有强大吞噬杀菌能力，可通过释放趋化和促炎细胞因子引发炎症反应；作为专职APC和效应细胞参与适应性免疫应答的全过程；④M2细胞通过合成分泌IL-10、TGF-βB、PDGF、FGF等细胞因子，产生抑炎作用或参与损伤组织的修复和纤维化

第十四章固有免疫系统及其介导的应答119体；通过合成分泌CCL2（MCP-1）、CCL3（MIP-1α）、CXCL8（IL-8）等趋化因子和IL-1β、IL-6、TNF-α等促炎细胞因子介导产生炎症反应。2型巨噬细胞（type-2macrophage,M2）是在局部微环境中IL-4、IL-13等Th2型细胞因子刺激诱导下分化而成，又称旁路活化的巨噬细胞（alternativeactivatedmacro-phage）。该型巨噬细胞可通过合成分泌IL-10、TGF-β、血小板衍生生长因子（platelet-derivedgrowthfactor，PDCF）和纤维母细胞生长因子（fibroblastgrowthfactor，FCF），介导产生抑炎作用和参与损伤组织的修复和纤维化。书中未冠名型别的巨噬细胞即指1型巨噬细胞。2.巨噬细胞（macrophage，msp）由定居和游走两类细胞组成：定居在不同组织中的巨噬细胞有不同的命名，如肝脏中的库普弗细胞、中枢神经系统中的小胶质细胞、骨组织中的破骨细胞等；游走巨噬细胞广泛分布于结缔组织中，具有很强的变形运动及识别吞噬和杀伤清除病原体等抗原性异物的能力；作为专职抗原提呈细胞，还具有摄取、加工提呈抗原引发适应性免疫应答的能力。（1）巨噬细胞表面受体/分子：巨噬细胞表达多种模式识别受体、调理性受体、趋化/活化相关的细胞因子受体、抗原加工提呈和诱导产生共刺激信号的相关分子及特征性表面标志CD14分子。1）模式识别受体：主要包括甘露糖受体、清道夫受体和Toll样受体，其中甘露糖受体和清道夫受体可通过对细菌或真菌表面甘露糖/岩藻糖残基和对细菌脂多糖/脂磷壁酸或凋亡细胞表面磷脂酰丝氨酸的识别结合，介导巨噬细胞有效吞噬、杀伤、清除病原菌或体内凋亡组织细胞；TLR1：TLR2、TLR2：TLR6异二聚体和TLR4-MD2同源二聚体可通过对G*菌肽聚糖/脂磷壁酸、细菌或支原体的脂蛋白/脂肽、真菌酵母多糖和细菌脂多糖的识别结合，使巨噬细胞活化产生I型干扰素（IFN-α/β）和IL-1等促炎细胞因子。2）调理性受体：主要包括IgGFc受体（FcyR）和补体C3b/C4b受体（C3bR/C4bR），巨噬细胞可通过病原体-抗体-FcR或病原体-C3b/C4b-C3bR/C4bR结合方式，介导产生促进吞噬和活化效应的特异性或非特异性调理作用。3）趋化和活化相关的细胞因子受体：巨噬细胞表达多种与其趋化和活化相关的细胞因子受体，如巨噬细胞炎症蛋白-1α受体（MIP-1αR/CCR1、5）、巨噬细胞炎症蛋白-1β受体（MIP-1βR/CCR5）和IFN-、GM-CSF等细胞因子受体。在上述趋化/活化性细胞因子作用下，游走巨噬细胞被趋化募集到感染炎症部位并使其活化，有效杀伤病原体和产生一系列细胞因子发挥抗感染和免疫调节作用。4）抗原加工提呈和诱导产生共刺激信号的分子：巨噬细胞作为专职APC，可通过表达MHCⅡ/I类分子参与外源/内源性抗原的加工和提呈；可通过表达CD80/CD86（B7-1/B7-2）和CD40等共刺激分子诱导T细胞产生共刺激信号。（2）巨噬细胞的主要生物学功能：巨噬细胞具有吞噬杀菌、参与炎症反应、加工提呈抗原和免疫调节等多种功能。（动画14-1“巨噬细胞的功能”）1）吞噬杀伤病原体：巨噬细胞通过表面模式识别受体和调理性受体可有效识别结合病原体等抗原性异物，并通过受体介导的内吞作用将病原体等抗原性异物摄入胞内。巨噬细胞还可通过一种非受体介导的巨胞饮作用将病原体等抗原性异物摄人胞内。巨胞饮（macropinocytosis）是指巨噬细胞和树突状细胞在某些因素刺激下，从胞膜皱褶部位向外伸展将大量细胞外液包裹形成较大巨胞饮体的过程。上述抗原提呈细胞通过巨胞饮作用，可将其周围细胞外液中营养物质、病原体、可溶性抗原和液相大分子物质摄入胞内。巨噬细胞可通过以下两种途径杀伤破坏摄取的病原体：①氧依赖性杀菌系统包括反应性氧中间物（reactiveoxygenintermediate，ROI）和反应性氮中间物（reactivenitrogenintermediate，RNI）杀菌系统：前者是指在吞噬作用激发下，使细胞膜上还原型辅酶I/Ⅱ及分子氧活化，生成超氧阴离子、游离羟基、过氧化氢和单态氧发挥杀菌作用的系统；后者是指巨噬细胞活化后产生的诱导型一氧化氮合酶，在还原型辅酶Ⅱ或四氢生物蝶呤存在条件下，催化L-精氨酸与氧分子反应生成一氧化氮（NO）发挥杀菌和细胞毒作用的系统。②氧非依赖杀菌系统包括胞内乳酸累积对病原体的抑杀作用、溶酶体内溶菌酶破坏细菌肽聚糖产生的杀菌作用、α-防御素等抗菌肽对病原体的裂解破坏作用

120第十四章固有免疫系统及其介导的应答2）杀伤胞内寄生菌和肿瘤等靶细胞：静息巨噬细胞不能有效杀伤胞内寄生菌和肿瘤等靶细胞。它们与Th细胞相互作用或被细菌脂多糖、IFN-Y、GM-CSF等细胞因子激活后，可有效杀伤胞内寄生菌和某些肿瘤细胞。巨噬细胞表面具有IgGFc受体，也可通过抗体依赖细胞介导的细胞毒作用（ADCC）杀伤肿瘤和病毒感染的靶细胞3）参与炎症反应：感染部位产生的CCL3（MIP-1α）、CCL4（MIP-1β）等趋化因子和IFN-、GM-CSF等细胞因子可募集并活化巨噬细胞；活化的巨噬细胞又可通过合成分泌CCL2（MCP-1）、CCL3（MIP1α）、CXCL8（IL-8）等趋化因子及IL-1、IL-6、TNF-α等促炎细胞因子或其他炎性介质，参与和促进炎症反应。4）加工提呈抗原启动适应性免疫应答：巨噬细胞作为专职抗原提呈细胞，可将摄入的外源性抗原加工为具有免疫原性的小分子肽段，并以抗原肽-MHCⅡ类分子复合物的形式表达于细胞表面，供抗原特异性CD4*Th细胞识别引发适应性免疫应答。巨噬细胞也可通过抗原交叉提呈途径，将外源性抗原加工产物以抗原肽-MHCI类分子复合物形式表达于细胞表面，供相应CD8*CTL识别使其活化发挥细胞毒作用。5）免疫调节作用：巨噬细胞通过合成分泌IL-12，可产生如下主要作用：①诱导CD4*初始T细胞增殖分化为CD4*Th1细胞，参与T细胞介导的适应性免疫应答；②诱导NK细胞活化，使其抗肿瘤/抗病毒作用显著增强。2型巨噬细胞通过合成分泌IL-10，可产生如下主要作用：①使抗原提呈细胞表面MHC分子和CD80/86等共刺激分子表达下调，对适应性免疫应答产生抑制作用；②抑制NK细胞活化，使其抗肿瘤/抗病毒作用显著降低。3.树突状细胞（dendriticcell，DC）包括来源于骨髓共同髓样前体的经典DC,来源于骨髓共同淋巴样前体的浆细胞样DC和来源于间充质祖细胞的滤泡DC（1）经典树突状细胞（conventionalDC，cDC）：包括未成熟DC和成熟DC：其中朗格汉斯细胞等未成熟经典DC高表达Toll样受体、调理性受体和趋化因子受体，而低表达MHCIⅡ类分子和共刺激分子。它们摄取加工抗原能力强，而提呈抗原启动适应性免疫应答能力弱。未成熟DC摄取病原体等抗原性异物后开始迁移，进入外周免疫器官后发育成熟为并指状DC。成熟DC可分泌对初始T细胞具有趋化作用的CCL18，即树突状细胞来源的趋化因子1（DC-CK1），同时高表达MHCⅡ类分子和共刺激分子，可有效提呈抗原激活初始T细胞启动适应性免疫应答（详见第十一章）。（2）浆细胞样树突状细胞（plasmacytoidDC，pDC）：低表达上述受体和分子，摄取加工提呈抗原能力微弱；但其胞质内体膜上高表达TLR7和TLR9，可通过对病毒ssRNA或细菌/病毒CpGDNA的识别结合而被激活，产生大量I型干扰素（IFN-α/β），在机体抗病毒免疫应答中发挥重要作用（详见第十一章）。（3）滤泡树突状细胞（follicularDC，FDC）：不表达MHCⅡ类分子和CD80/86等共刺激分子，没有抗原加工提呈作用。FDC高表达Toll样受体（TLR2、TLR4）、IgGFc受体、C3b/C3d受体，可有效识别捕获细菌及其裂解产物、抗原-抗体复合物、抗原-补体复合物、抗原-抗体-补体复合物，并以免疫复合物包被小体形式长期滞留浓缩于细胞表面；同时合成分泌B淋巴细胞趋化因子（Blymphocyteche-moattractant，BLC），即CXCL13而使表面具有相应受体CXCR5的B细胞趋化募集到FDC周围，有效识别摄取、加工提呈抗原启动适应性体液免疫应答4.粒细胞（granulocyte）来源于骨髓中的粒细胞/巨噬细胞前体，主要分布于血液和黏膜结缔组织中，包括中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞。粒细胞是参与炎症或过敏性炎症反应的重要效应细胞。（1）中性粒细胞（neutrophil)：约占外周血白细胞总数的60%~70%，其产生速率高（1×10°个/分钟），但存活期短（约为2~3天）。中性粒细胞表面具有趋化性受体CXCR1（IL-8R）和C5aR，可被IL8和过敏毒素C5a从血液中招募到感染炎症部位发挥作用。中性粒细胞胞质颗粒中含有髓过氧化物酶（myeloperoxidase，MPO）、酸性磷酸酶、碱性磷酸酶、溶菌酶和防御素等杀菌物质，可通过氧依赖和氧

第十四章固有免疫系统及其介导的应答121非依赖杀伤系统杀伤病原体；也可通过MPO与过氧化氢和氯化物组成的MPO杀菌系统杀伤病原体，而在巨噬细胞内缺少此种杀菌系统。中性粒细胞表达甘露糖受体、清道夫受体、TLR4、IgGFcR和C3bR/C4bR，可通过上述模式识别受体和调理性受体对病原体的识别结合介导产生吞噬杀菌作用；还可通过ADCC和补体依赖细胞介导的细胞毒作用（CDC）对病原体感染的组织细胞产生杀伤破坏作用。(2）嗜酸性粒细胞（eosinophil)：约占外周血白细胞总数的5%~6%，其表面具有嗜酸性粒细胞趋化素受体（eotaxinreceptor)CCR3、PAF-R、IL-5R等多种与其趋化/活化相关的受体。在寄生虫感染或过敏性炎症反应部位的黏膜上皮细胞、血管内皮细胞和ILC2产生的CCL11(eotaxin）等相关趋化因子、局部血小板活化因子（platelet-activitingfactor，PAF）和IL-5等细胞因子作用下，血液和周围结缔组织中的嗜酸性粒细胞可被招募到上述感染或过敏性炎症部位并使之活化，产生如下主要作用：①脱颗粒释放主要碱性蛋白、阳离子蛋白和过氧化物酶毒杀寄生虫②合成分泌白三烯（leukotrienes，LTs）、PAF及趋化因子CX-CL8（IL-8）和IL-3、IL-5、GM-CSF等细胞因子，参与和促进局部炎症或过敏性炎症反应。（3）嗜碱性粒细胞（basophil）：仅占外周血白细胞总数的0.2%，其表面具有CCR3等趋化因子受体，可被CCL11等相关趋化因子从血液中招募到炎症或过敏性炎症反应部位发挥作用。嗜碱性粒细胞表面具有高亲和力IgEFc受体I（FceRI），借此能与变应原特异性IgE抗体结合而被致敏。当变应原与致敏嗜碱性粒细胞表面IgE抗体“桥联”结合后，可使其活化脱颗粒释放组胺和酶类物质，同时合成分泌前列腺素D2（prostaglandinD2,PGD2）、LTs、PAF等脂类介质及IL-4、IL-13等细胞因子，参与和促进局部过敏性炎症反应。5.肥大细胞（mastcell）来源于外周血中的肥大细胞前体（precursorofmastcell），主要存在于黏膜和结缔组织中。其表面具有趋化性受体CCR3、过敏毒素受体（C3aR、C5aR）、Toll样受体（TLR2、TLR4）和高亲和力IgEFc受体（FceRI）。在病原体感染或变应原侵人部位黏膜上皮或血管内皮细胞产生的CCL11等趋化因子，过敏毒素C3a/C5a或相关PAMP作用刺激下：①肥大细胞被招募到病原体感染部位并使之活化，通过合成分泌趋化因子CCL3（MIP-1α）、PAF等脂类介质和TNF-α等细胞因子参与和促进局部炎症反应；②肥大细胞被招募到变应原人侵部位，通过表面FceRI与变应原特异性IgE抗体结合而处于致敏状态。上述致敏肥大细胞通过表面IgE抗体与变应原“桥联”结合活化后，可通过脱颗粒释放酶类物质和组胺等血管活性胺类物质，同时合成分泌LTs、PGD2、PAF等脂类介质和TNF-α、IL-5、IL-13、GM-CSF等细胞因子引发过敏性炎症反应。二、固有淋巴样细胞固有淋巴样细胞（innatelymphoidcells，ILCs）不表达特异性/泛特异性抗原受体，故其活化不依赖于对抗原的识别。此类淋巴细胞表达一系列与其活化或抑制相关的受体，可被感染部位组织细胞产生的某些细胞因子或被某些病毒感染/肿瘤靶细胞表面相关配体激活；并通过分泌不同类型的细胞因子参与抗感染免疫和过敏性炎症反应，或通过释放一系列细胞毒性介质使相关靶细胞裂解破坏。固有淋巴样细胞（ILCs）是由来源于骨髓共同淋巴样前体的转录因子ID2+固有淋巴样前体发育分化而成，包括ILC1、ILC2、ILC3三个亚群（表14-2）。自然杀伤细胞也归属于固有淋巴样细胞。表14-2固有淋巴样细胞亚群及其主要功能细胞亚群转录因子主要激活物主要产物主要作用ILC1亚群T-betIL-12,IL-18IFN-为主的细胞因子激活巨噬细胞杀伤胞内病原菌参与肠道炎症反应ILC2亚群Gata3IL-25、IL-33、TSLPIL-4、IL-5、IL-9、IL-13抗寄生虫感染趋化因子CCL11参与过敏性炎症反应（哮喘）ILC3亚群RORytIL-1β,IL-23IL-22,IL-17抗胞外细菌和真菌感染参与肠道炎症反应

122第十四章固有免疫系统及其介导的应客1.ILC1亚群发育分化依赖于IL-7、IL-15和转录因子T-bet，可通过表面活化相关受体，接受胞内寄生菌感染的巨噬细胞或病毒感染的树突状细胞产生的IL-12、IL-18刺激而被激活，并通过分泌IFN-等Th1型细胞因子诱导巨噬细胞活化，有效杀伤胞内感染的病原菌或参与肠道炎症反应。2.ILC2亚群发育分化依赖于IL-7和转录因子Gata3，可通过表面活化相关受体接受寄生虫感染或过敏性炎症部位上皮细胞分泌的胸腺基质淋巴细胞生成素（thymicstromallymphopoietin，TSLP）IL-25、IL-33刺激而被激活，并通过分泌CCL11等趋化因子和IL-4、IL-5、IL-9、IL-13等Th2型细胞因子招募活化嗜酸性粒细胞和肥大细胞，参与抗胞外寄生虫感染或过敏性炎症反应。3.ILC3亚群发育分化依赖于IL-7和转录因子RORyt，可通过表面活化相关受体接受胞外病原菌感染的巨噬细胞或树突状细胞产生的IL-1β、IL-23刺激而被激活，并通过分泌IL-22、IL-17参与抗胞外细菌/真菌感染或肠道炎症反应。4.自然杀伤细胞（naturalkiller，NK）是一类表面标志为CD3~CD19*CD56*CD16*和胞内转录因子E4BP4+的固有淋巴样细胞，广泛分布于血液、外周淋巴组织、肝、脾等脏器中。NK细胞不表达特异性/泛特异性抗原识别受体，可表达一系列与其活化和抑制相关的调节性受体，并通过上述调节性受体对机体“自身”与“非已”成分的识别，选择性杀伤病毒感染或肿瘤等靶细胞。NK细胞表面具有IgGFc受体（FcyRⅢA/CD16），也可通过ADCC效应杀伤病毒感染或肿瘤靶细胞。NK细胞还表达多种与其趋化和活化相关的细胞因子受体，可被招募到肿瘤或病原体感染部位，在局部微环境中，IL12和IL-18等细胞因子协同作用下活化，合成分泌大量IFN-发挥抗感染和免疫调节作用；还可通过产生CCL3（MIP-1α）、CCL4（MIP-1β）等趋化因子和GM-CSF招募单核/巨噬细胞，并使巨噬细胞活化增强机体抗感染免疫作用（1）NK细胞表面的杀伤活化受体和杀伤抑制受体：NK细胞表面具有两类功能截然不同的调节性受体：一类受体与靶细胞表面相应配体结合后可激发NK细胞产生杀伤作用，称为活化性杀伤细胞受体（activatorykillerreceptor，AKR），简称杀伤活化受体；另一类受体与靶细胞表面相应配体结合可抑制NK细胞产生杀伤作用，称为抑制性杀伤细胞受体（inhibitorykillerreceptor，IKR），简称杀伤抑制受体。1）NK细胞表面识别MHCI类分子的调节性受体：NK细胞表达多种以经典/非经典MHCI类分子为配体的杀伤活化或杀伤抑制受体，包括以下两种结构不同的分子家族。杀伤细胞免疫球蛋白样受体（killerimmunoglobulin-likereceptors，KIR）是免疫球蛋白超家族成员，其胞外区含有2个或3个能与MHCI类分子结合的Ig样结构域：①其中胞质区氨基酸序列较长/内含ITIM的KIR称为KIR2DL和KIR3DL，它们可转导活化抑制信号，是NK细胞表面的杀伤抑制受体（图14-2A）：②胞浆区氨基酸序列较短/其本身不具信号转导功能的KIR称为KIR2DS和KIR3DS，上述KIR能与胞质区内含ITAM的DAP-12同源二聚体非共价结合而获得转导活化信号的能力，即KIR2DS或KIR3DS与DAP-12结合组成的复合体是NK细胞表面的杀伤活化受体（图14-2B)。杀伤细胞凝集素样受体（killerlectin-likereceptors，KLR）是由C型凝集素家族成员CD94分别与C型凝集素NKG2家族不同成员，通过二硫键共价结合组成的异二聚体。KLR中胞质区氨基酸序列较长/内含ITIM基序的NKG2A与CD94组成的CD94/NKG2A异二聚体是NK细胞表面的杀伤抑制受体（图14-3A）；NKG2C与CD94结合组成的CD94/NKG2C异二聚体本身不具信号转导功能，但它们能与胞质区内含ITAM的DAP-12同源二聚体非共价结合而获得转导活化信号的能力，即CD94/NKG2C异二聚体与DAP-12结合组成的复合体是NK细胞表面的杀伤活化受体（图14-3B）。2）NK细胞表面识别非MHCI类配体分子的杀伤活化受体：包括NKG2D同源二聚体和自然细胞毒性受体（NCR），上述杀伤活化受体识别结合的配体通常是在某些肿瘤和病毒感染细胞表面异常表达或高表达，而在正常组织细胞表面缺失或表达低下的膜分子。NK细胞通过此类杀伤活化受体可

第十四章固有免疫系统及其介导的应答123DAP-12DAP-12S-S口ITIMITAMITAM国面KIR2DLKIR3DLKIR2DSKIR3DS抑制性受体AB活化性受体图14-2KIR家族中杀伤抑制受体和杀伤活化受体结构组成示意图A.胞质区内含ITIM基序的KIR2DL/KIR3DL是NK细胞表面的杀伤抑制受体；B.KIR2DS/KIR3DS与胞质区内含ITAM的DAP-12结合组成的复合体是NK细胞表面的杀伤活化受体CD94NKG2ACD94NKG2CDAP-12S-S2S-周ITIMITAM口抑制性受体活化性受体AB图14-3KLR家族中杀伤抑制受体和杀伤活化受体结构组成示意图A.胞质区内含ITIM基序的NKG2A与CD94结合组成的复合体是NK细胞表面的杀伤抑制受体；B.胞质区内含ITAM基序的DAP-12与CD94/NKG2C结合组成的复合体是NK细胞表面的杀伤活化受体选择性攻击杀伤某些肿瘤和病毒感染的靶细胞NKG2D是NKG2家族中唯一不与CD94结合，而以同源二聚体形式表达的杀伤活化受体。NKG2D胞质区不含ITAM，但它们能与胞质区内含传递活化信号基序（YxxM）的DAP-1O同源二聚体结合而获得转导活化信号的能力（图14-4A），MHCI类链相关A/B分子（MICA/B）是人类NKG2D同源二聚体识别结合的配体。MICA/B在乳腺癌、卵巢癌、结肠癌、胃癌、肺癌等上皮来源的肿瘤细胞表面异常表达或高表达，而在正常组织细胞表面缺失或表达低下，因此NK细胞可通过表面NKG2D同源二聚体识别攻击杀伤来源于上皮的肿瘤细胞

124第十四章固有免疫系统及其介导的应答NKp46NKG2DNKp30NKp44s-t5-5DAP-12DAP-10S-S-S-S-S-S--S-S-YxxMITAMITAMITAMAC2图14-4杀伤活化受体NKG2D和NCR结构组成示意图A.胞质区内含YxxM基序的DAP-10与NKG2D结合组成的复合体是NK细胞表面的杀伤活化受体；B.NKp30或NKp46与胞质区内含ITAM的CD3-结合组成的复合体是NK细胞表面的杀伤活化受体C.NKp44与胞质区内含ITAM的DAP-12结合组成的复合体是NK细胞表面的杀伤活化受体自然细胞毒性受体（naturalcytotoxicityreceptor，NCR）是人类NK细胞表面杀伤活化受体，主要包括NKp30、NKr46和NKp44：其中NKp30和NKp46表达于所有NK细胞（成熟/未成熟/静息/活化NK细胞）表面，可作为NK细胞的特征性标志；NKp44仅表达于活化NK细胞表面，是活化NK细胞的特征性标志。上述NCR胞质区不含ITAM,其中NKp30和NKp46能与胞质区内含ITAM的CD3-非共价结合而获得转导活化信号的能力（图14-4B）；NKp44能与胞质区内含ITAM的DAP-12同源二聚体非共价结合而获得转导活化信号的能力（图14-4C）。NCR所识别的配体尚未完全清楚，近来研究发现：①NKp30可通过与人巨细胞病毒蛋白Pp65结合，介导NK细胞对上述病毒感染细胞产生杀伤破坏作用；②NKp46和NKp44可通过与流感病毒血凝素结合，介导NK细胞对上述病毒感染细胞产生杀伤破坏作用：3)NKp30、NKp44和NKp46均可通过对某些肿瘤细胞表面硫酸肝素的识别，介导NK细胞对相关肿瘤细胞产生细胞毒作用。（2）NK细胞对肿瘤或病毒感染靶细胞的识别和杀伤机制：通常杀伤活化受体和杀伤抑制受体共表达于NK细胞表面，二者均可识别结合表达于自身组织细胞表面的MHCI类分子。在自身组织细胞表面MHCI类分子正常表达情况下，NK细胞可因表面杀伤抑制受体的作用占主导地位而不能杀伤自身组织细胞（图14-5A）。在病毒感染或细胞癌变时，可因上述靶细胞表面MHCI类分子缺失或表达低下，即通过“迷失自已”（missing-self）识别模式而使NK细胞表面杀伤抑制受体功能丧失；同时可因上述靶细胞异常或上调表达某些非MHCI类配体分子，即通过"诱导自己”（induced-self)识别模式为NK细胞表面NKG2D/NCR等杀伤活化受体提供了新的或数量充足的靶标。NK细胞通过上述“迷失自己”和“诱导自己”识别模式而被激活，并通过脱颗粒释放穿孔素、颗粒酶、TNF-α和表达FasL等作用方式杀伤病毒感染或肿瘤靶细胞（图14-5B）。（动画14-2“NK细胞的识别和杀伤过程及机制”）三、固有淋巴细胞Innate-likelymphocytes（ILLs）英文直译应为“固有样淋巴细胞”，为避免读者将其与“固有淋巴样细胞”混淆，同时根据此类细胞功能特性，将其译为“固有淋巴细胞”。ILLs主要包括NKT细胞、8T细胞、B1细胞，其表面抗原识别受体（TCR或BCR）由胚系基因直接编码产生，为有限多样性抗原识别受体。可通过对某些病原体感染或肿瘤靶细胞表面特定表位分子或某些病原体等抗原性异物的识别结合而被激活，并通过释放一系列细胞毒性介质使上述靶细胞裂解破坏，或产生以gM为主的抗菌抗