《医学免疫学》课程教学资源（精要讲义）第十二章 T细胞介导的适应性免疫应答

第十二章T细胞介导的适应性免疫应答【学习要求】掌握：T细胞对抗原的识别，T细胞的活化。熟悉：T细胞的效应功能。了解：T细胞的增殖和分化。【学习精要】T细胞接受抗原刺激后，分化为效应T细胞，释放细胞因子，发挥清除抗原的效应，故T细胞介导的免疫应答称为细胞免疫应答。分为三个阶段：T细胞识别抗原阶段：T细胞活化、增殖、分化阶段：效应阶段。第一节T细胞对抗原的识别抗原识别是T细胞活化的第一步。T细胞对抗原的识别遵循MHC限制性，即TCR在特异性识别APC提呈抗原肽的同时，也必须识别pMHC复合物中的自身MHC分子。一、APC向T细胞提呈抗原的过程APC针对不同来源抗原提呈途径不同。外源性抗原被体内的抗原提呈细胞摄取、加工和处理，将抗原肽-MHCII类分子复合物转运至APC膜上，供CD4+T细胞识别。内源性抗原如病毒感染细胞合成的病毒蛋白及肿瘤细胞合成的肿瘤抗原，以抗原肽-MHCI类分子复合物表达于靶细胞膜上，供CD8+T细胞识别。二、APC与T细胞的相互作用TCR识别特异性抗原肽-MHC分子复合物（pMHC）后，由CD3向细胞内传递刺激信号。T细胞表面的CD4和CD8是TCR的共受体，CD4和CD8可分别结合APC或靶细胞表面的MHCII类分子和MHCI类分子，增强TCR与pMHC结合的亲和力和TCR信号的转导。T细胞和APC表面还可表达多种共刺激分子，二者发生短暂的可逆性结合，为T细胞进一步活化提供共刺激信号。APC与T细胞表面分子的相互作用形成中央为TCR-pMHC，外围为CD80/CD86-CD28等共刺激分子对，最外围为LFA-1-ICAM-1等黏附分子对的免疫突触。第二节T细胞的活化、增殖和分化一、T细胞的活化信号T细胞的完全活化需要双信号和细胞因子的作用，这是T细胞增殖和分化的基础，（一）T细胞活化的第一信号（抗原刺激信号）

第十二章 T 细胞介导的适应性免疫应答 【学习要求】 掌握：T 细胞对抗原的识别，T 细胞的活化。 熟悉：T 细胞的效应功能。 了解：T 细胞的增殖和分化。 【学习精要】 T 细胞接受抗原刺激后，分化为效应 T 细胞，释放细胞因子，发挥清除抗原的效应，故 T 细胞介导的免疫应答称为细胞免疫应答。分为三个阶段：T 细胞识别抗原阶段；T 细胞活 化、增殖、分化阶段；效应阶段。 第一节 T 细胞对抗原的识别 抗原识别是 T 细胞活化的第一步。T 细胞对抗原的识别遵循 MHC 限制性，即 TCR 在 特异性识别 APC 提呈抗原肽的同时，也必须识别 pMHC 复合物中的自身 MHC 分子。 一、APC 向 T 细胞提呈抗原的过程 APC针对不同来源抗原提呈途径不同。外源性抗原被体内的抗原提呈细胞摄取、加工和 处理，将抗原肽-MHC II 类分子复合物转运至APC膜上，供CD4+ T细胞识别。内源性抗原如 病毒感染细胞合成的病毒蛋白及肿瘤细胞合成的肿瘤抗原，以抗原肽-MHC I 类分子复合物 表达于靶细胞膜上，供CD8+ T细胞识别。 二、APC 与 T 细胞的相互作用 TCR 识别特异性抗原肽-MHC 分子复合物（pMHC）后，由 CD3 向细胞内传递刺激信 号。T 细胞表面的 CD4 和 CD8 是 TCR 的共受体，CD4 和 CD8 可分别结合 APC 或靶细胞表 面的 MHC II 类分子和 MHC I 类分子，增强 TCR 与 pMHC 结合的亲和力和 TCR 信号的转 导。T 细胞和 APC 表面还可表达多种共刺激分子，二者发生短暂的可逆性结合，为 T 细胞 进一步活化提供共刺激信号。 APC 与 T 细胞表面分子的相互作用形成中央为 TCR-pMHC，外围为 CD80/CD86-CD28 等共刺激分子对，最外围为 LFA-1-ICAM-1 等黏附分子对的免疫突触。 第二节 T 细胞的活化、增殖和分化 一、T细胞的活化信号 T细胞的完全活化需要双信号和细胞因子的作用，这是T细胞增殖和分化的基础。 （一）T 细胞活化的第一信号（抗原刺激信号）

APC将pMHC提呈给T细胞，TCR识别结合MHC分子槽中的抗原肽，CD4或CD8与MHCII类分子或MHCI类分子结合，CD3转导活化信号，T细胞初步活化。TCR与pMHC的结合是T细胞活化的第一信号，同时与T细胞接触的APC活化，上调共刺激分子的表达。（二）T细胞活化的第二信号（共刺激信号）第二信号是T细胞与APC表面的多对共刺激分子（如CD28、CTLA-4与CD80/CD86，CD40与CD40L等）相互作用产生，导致T细胞完全活化。根据效应不同，共刺激分子分为正性共刺激分子和负性共刺激分子。CD28是最重要的正性共刺激分子，主要作用是促进IL-2的合成。T细胞激活后表达CTLA-4，与CD28竞争结合B7且结合的亲和力高，向T细胞传递抑制信号从而使免疫应答有效启动、适度效应和适时终止。（三）细胞因子促进细胞增殖和分化T细胞完全活化，还有赖于细胞因子（IL-1、IL-2、IL-4、IL-6、IL-10、IL-15、IFN-等）的作用才能进一步增殖和分化。其中最重要的是IL-2、IL-1对T细胞增殖至关重要：其他细胞因子参与T细胞的分化。二、T细胞的增殖和分化初始T细胞经双信号活化后，在细胞因子作用下增殖、分化为效应细胞（一）CD4+T细胞的分化初始CD4+T细胞（ThO）在不同细胞因子作用下向不同方向分化。IL-12和IFN-等可诱导ThO向Thl分化，Th1主要介导细胞免疫应答。IL-4等可诱导ThO向Th2分化，Th主要介导体液免疫应答。TGF-β和IL-2可诱导ThO向Treg分化，Treg主要发挥负向免疫调节作用。（二）CD8+T细胞的分化两种方式：一种是Th细胞依赖性的，靶细胞低或不表达共刺激分子，不能激活初始CD8+T细胞，需要APC和Th细胞（IL-2）的辅助；另一种是Th细胞非依赖性的，主要是高表达共刺激分子的病毒感染DC，无需Th细胞辅助而直接刺激CD8+T细胞产生IL-2，诱导CD8+T细胞增殖并分化为CTL。第三节T细胞的免疫效应一、Th和 Treg的免疫效应（一）Thl的效应

APC 将 pMHC 提呈给 T 细胞，TCR 识别结合 MHC 分子槽中的抗原肽，CD4 或 CD8 与 MHC II 类分子或 MHC I 类分子结合，CD3 转导活化信号，T 细胞初步活化。TCR 与 pMHC 的结合是 T 细胞活化的第一信号，同时与 T 细胞接触的 APC 活化，上调共刺激分子的表达。 （二）T 细胞活化的第二信号（共刺激信号） 第二信号是 T 细胞与 APC 表面的多对共刺激分子（如 CD28、CTLA-4 与 CD80/CD86， CD40 与 CD40L 等）相互作用产生，导致 T 细胞完全活化。 根据效应不同，共刺激分子分为正性共刺激分子和负性共刺激分子。CD28 是最重要的 正性共刺激分子，主要作用是促进 IL-2 的合成。T 细胞激活后表达 CTLA-4，与 CD28 竞争 结合 B7 且结合的亲和力高，向 T 细胞传递抑制信号从而使免疫应答有效启动、适度效应和 适时终止。 （三）细胞因子促进细胞增殖和分化 T 细胞完全活化，还有赖于细胞因子（IL-1、IL-2、IL-4、IL-6、IL-10、IL-15、IFN-γ 等）的作用才能进一步增殖和分化。其中最重要的是 IL-2、IL-1 对 T 细胞增殖至关重要； 其他细胞因子参与 T 细胞的分化。 二、T 细胞的增殖和分化 初始 T 细胞经双信号活化后，在细胞因子作用下增殖、分化为效应细胞。 （一）CD4+T 细胞的分化 初始 CD4+T 细胞（Th0）在不同细胞因子作用下向不同方向分化。IL-12 和 IFN-γ 等可 诱导 Th0 向 Th1 分化，Th1 主要介导细胞免疫应答。IL-4 等可诱导 Th0 向 Th2 分化，Th1 主要介导体液免疫应答。TGF-β 和 IL-2 可诱导 Th0 向 Treg 分化，Treg 主要发挥负向免疫调 节作用。 （二）CD8+T 细胞的分化 两种方式：一种是 Th 细胞依赖性的，靶细胞低或不表达共刺激分子，不能激活初始 CD8+T 细胞，需要 APC 和 Th 细胞（IL-2）的辅助；另一种是 Th 细胞非依赖性的，主要是 高表达共刺激分子的病毒感染 DC，无需 Th 细胞辅助而直接刺激 CD8+T 细胞产生 IL-2，诱 导 CD8+T 细胞增殖并分化为 CTL。 第三节 T 细胞的免疫效应 一、Th 和 Treg 的免疫效应 （一）Th1 的效应

有两种：一是通过直接接触诱导CTL分化：二是通过释放细胞因子募集活化单核/巨噬细胞和淋巴细胞，诱导细胞免疫，又称单个核细胞浸润为主的炎症反应或迟发性超敏反应。1.Th1对巨噬细胞的作用：Th1在宿主抗胞内病原体感染中发挥重要作用。Th1通过活化巨噬细胞（IFN-）、诱生并募集巨噬细胞（IL-3、GM-CSF、TNF）增强巨噬细胞清除胞内寄生病原体的能力。2.Th1对淋巴细胞的作用：Thl产生IL-2等，以促进Thl、Th2、CTL、NK等细胞的活化和增殖，放大免疫效应。Th1产生的IFN-可促进B细胞产生抗体，增强巨噬细胞吞噬作用。3.Th1对中性粒细胞的作用：Th1产生TNF-α和淋巴毒素（TNF-β)，可活化中性粒细胞，促进其杀伤病原体。（二）Th2的效应Th2通过直接接触辅助B细胞活化，还通过产生IL-4、IL-5、IL-10、IL-13等，促进B细胞增殖分化为浆细胞，产生抗体。Th2产生IL-4、IL-5还参与超敏反应的发生和抗寄生虫感染。（三）Th17的效应通过分泌IL-17、IL-21、IL-22等，诱导中性粒细胞为主的炎症反应，在固有免疫中发挥重要作用，也参与炎症和自身免疫病的发生，（四）Treg的效应Treg通过多种机制发挥负调控免疫作用，如分泌IL-10、TGF-β等抑制性细胞因子发挥免疫抑制作用。二、CTL的免疫效应CTL可高效、特异性杀伤胞内寄生病原体（病毒和某些胞内寄生菌）的细胞、肿瘤细胞等靶细胞。CTL杀伤靶细胞的机制：1.穿孔素/颗粒酶途径：穿孔素的生物学效应类似补体激活形成的攻膜复合物。穿孔素插入靶细胞膜，使颗粒酶进入靶细胞，激活凋亡相关的酶系统而诱导靶细胞凋亡。2.死亡受体途径：效应CTL表达膜型FasL或分泌的TNF-α，与靶细胞表面的Fas和TNF受体结合，激活胞内半胱天冬蛋白酶，诱导靶细胞亡。三、记忆T细胞记忆性T细胞（Tm）是对特异性抗原有记忆能力的长寿T细胞。一般由初始T细胞或效应T细胞分化而来，介导再次免疫应答

有两种：一是通过直接接触诱导 CTL 分化；二是通过释放细胞因子募集活化单核/巨噬 细胞和淋巴细胞，诱导细胞免疫，又称单个核细胞浸润为主的炎症反应或迟发性超敏反应。 1.Th1 对巨噬细胞的作用：Th1 在宿主抗胞内病原体感染中发挥重要作用。Th1 通过活 化巨噬细胞（IFN-γ）、诱生并募集巨噬细胞（IL-3、GM-CSF、TNF）增强巨噬细胞清除胞 内寄生病原体的能力。 2.Th1 对淋巴细胞的作用：Th1 产生 IL-2 等，以促进 Th1、Th2、CTL、NK 等细胞的活 化和增殖，放大免疫效应。Th1 产生的 IFN-γ 可促进 B 细胞产生抗体，增强巨噬细胞吞噬作 用。 3.Th1 对中性粒细胞的作用：Th1 产生 TNF-α 和淋巴毒素（TNF-β），可活化中性粒细胞， 促进其杀伤病原体。 （二）Th2 的效应 Th2 通过直接接触辅助 B 细胞活化，还通过产生 IL-4、IL-5、IL-10、IL-13 等，促进 B 细胞增殖分化为浆细胞，产生抗体。Th2 产生 IL-4、IL-5 还参与超敏反应的发生和抗寄生虫 感染。 （三）Th17 的效应 通过分泌 IL-17、IL-21、IL-22 等，诱导中性粒细胞为主的炎症反应，在固有免疫中发 挥重要作用，也参与炎症和自身免疫病的发生。 （四）Treg 的效应 Treg 通过多种机制发挥负调控免疫作用，如分泌 IL-10、TGF-β 等抑制性细胞因子发挥 免疫抑制作用。 二、CTL 的免疫效应 CTL 可高效、特异性杀伤胞内寄生病原体（病毒和某些胞内寄生菌）的细胞、肿瘤细 胞等靶细胞。CTL 杀伤靶细胞的机制： 1.穿孔素/颗粒酶途径：穿孔素的生物学效应类似补体激活形成的攻膜复合物。穿孔素插 入靶细胞膜，使颗粒酶进入靶细胞，激活凋亡相关的酶系统而诱导靶细胞凋亡。 2.死亡受体途径：效应 CTL 表达膜型 FasL 或分泌的 TNF-α，与靶细胞表面的 Fas 和 TNF 受体结合，激活胞内半胱天冬蛋白酶，诱导靶细胞凋亡。 三、记忆 T 细胞 记忆性 T 细胞（Tm）是对特异性抗原有记忆能力的长寿 T 细胞。一般由初始 T 细胞或 效应 T 细胞分化而来，介导再次免疫应答

与初始T细胞相比，Tm更易被激活，相对极低浓度即可激活Tm，对共刺激信号依赖性低，分泌更多的细胞因子，且对细胞因子作用的敏感性更高。四、T细胞介导免疫应答的生物学意义1.抗感染：Th1和CTL介导的细胞免疫效应主要针对胞内寄生病原体（胞内菌、病毒）感染，而Th2和Th17介导的细胞免疫效应主要针对胞外寄生病原体（胞外菌、真菌、寄生虫）感染。2.抗肿瘤：包括CTL对肿瘤细胞的条杀伤、T细胞分泌CK直接抗瘤作用、CK激活Md/NK细胞的细胞毒作用。3.免疫病理作用：在迟发型超敏反应和移植排斥反应中发挥重要作用。4.免疫调节作用：CD4+Th亚群之间的平衡及Treg调控机体。口：细胞免疫主角T，吞传抗原靠APC，活化T细胞释因子。杀伤抗原扩免疫，增强吞噬抗感染，抗瘤移植胞内体。【习题】（一）间答题1.何谓T细胞活化的双信号？2.CTL的效应功能有哪些？【答案】（一）问答题1.答题要点：（1）T细胞活化的第一信号（抗原刺激信号）是T细胞的TCR与pMHC的结合提供。APC将pMHC提呈给T细胞，TCR识别结合MHC分子槽中的抗原肽，CD4或CD8与MHCII类分子或MHCI类分子结合，CD3转导活化信号，T细胞初步活化。（2）T细胞活化的第二信号（共刺激信号）T细胞与APC表面的多对共刺激分子（如CD28与CD80/CD86）相互作用产生，导致T细胞完全活化。2.答题要点：CTL可特异性杀伤胞内寄生病原体的宿主细胞、肿瘤细胞等靶细胞。（1）穿孔素/颗粒酶途径：穿孔素在靶细胞膜上形成跨膜孔道使水、电解质进入靶细胞，颗粒酶随穿孔素在靶细胞膜上形成的孔道进入靶细胞，诱导靶细胞调亡。（2）死亡受体途径：效应CTL表达膜型FasL或分泌的TNF-α，与靶细胞表面的Fas和TNF受体结合，诱导靶细胞调亡

与初始 T 细胞相比，Tm 更易被激活，相对极低浓度即可激活 Tm，对共刺激信号依赖 性低，分泌更多的细胞因子，且对细胞因子作用的敏感性更高。 四、T 细胞介导免疫应答的生物学意义 1.抗感染：Th1 和 CTL 介导的细胞免疫效应主要针对胞内寄生病原体（胞内菌、病毒） 感染，而 Th2 和 Th17 介导的细胞免疫效应主要针对胞外寄生病原体（胞外菌、真菌、寄生 虫）感染。 2.抗肿瘤：包括 CTL 对肿瘤细胞的杀伤、T 细胞分泌 CK 直接抗瘤作用、CK 激活 Mφ /NK 细胞的细胞毒作用。 3.免疫病理作用：在迟发型超敏反应和移植排斥反应中发挥重要作用。 4.免疫调节作用：CD4+Th 亚群之间的平衡及 Treg 调控机体。 口诀：细胞免疫主角 T，吞传抗原靠 APC，活化 T 细胞释因子。 杀伤抗原扩免疫，增强吞噬抗感染，抗瘤移植胞内体。 【习题】 （一）问答题 1.何谓 T 细胞活化的双信号？ 2.CTL 的效应功能有哪些？ 【答案】 （一）问答题 1.答题要点:（1）T 细胞活化的第一信号（抗原刺激信号）是 T 细胞的 TCR 与 pMHC 的结合提供。APC 将 pMHC 提呈给 T 细胞，TCR 识别结合 MHC 分子槽中的抗原肽，CD4 或 CD8 与 MHC II 类分子或 MHC I 类分子结合，CD3 转导活化信号，T 细胞初步活化。（2） T 细胞活化的第二信号（共刺激信号）T 细胞与 APC 表面的多对共刺激分子（如 CD28 与 CD80/CD86）相互作用产生，导致 T 细胞完全活化。 2.答题要点: CTL 可特异性杀伤胞内寄生病原体的宿主细胞、肿瘤细胞等靶细胞。（1） 穿孔素/颗粒酶途径：穿孔素在靶细胞膜上形成跨膜孔道使水、电解质进入靶细胞，颗粒酶 随穿孔素在靶细胞膜上形成的孔道进入靶细胞，诱导靶细胞凋亡。（2）死亡受体途径：效应 CTL 表达膜型 FasL 或分泌的 TNF-α，与靶细胞表面的 Fas 和 TNF 受体结合，诱导靶细胞凋 亡