中山大学化学与化学工程学院《有机合成》专题：有机合成方法研究进展

有机合成方法研究选展 古练权 中山大学化学与化学工程学院

有机合成方法研究进展 古 练 权 中山大学化学与化学工程学院

前言 1有机合成是有机化学中最富活力的领城 有机合成是表现有机化学家非凡创造力的重要 舞台;是有机化学中永不枯竭的研究资源;是推 动有机化学发展的永恒动力。 现在已知结构的有机化合物大约有10多万种, 其中大部分都是有机合成的产物。许多天然存在 的有机化合物,包括复杂的天然产物,都可以用 有机合成方法制得 有机化学家在解决有机合成问题过程中,全面 发展了有机化学:化学结构理论,反应理论,合 成方法,结构鉴定方法等

一、前 言 ⚫ 1.有机合成是有机化学中最富活力的领域 ⚫ 有机合成是表现有机化学家非凡创造力的重要 舞台；是有机化学中永不枯竭的研究资源；是推 动有机化学发展的永恒动力。 ⚫ 现在已知结构的有机化合物大约有10多万种， 其中大部分都是有机合成的产物。许多天然存在 的有机化合物，包括复杂的天然产物，都可以用 有机合成方法制得。 ⚫ 有机化学家在解决有机合成问题过程中，全面 发展了有机化学：化学结构理论，反应理论，合 成方法，结构鉴定方法等

2有机合成发展历史 (1)1828年 Wohler用典型的机物合成了 尿素。开始了近代有机化学以及有合成的 的历史。 2)1917年, Robinson合成了托品 创了系统的有机合成方法,反应机制和 结构关系等的研究。并第一次开设了有材 成课程。 3)20世纪50年代NMR技术开始应用 机化合物结构测定

2. 有机合成发展历史 ⚫ （1）1828年Wohler用典型的无机物合成了 尿素。开始了近代有机化学以及有机合成的 的历史。 （2）1917年，Robinson合成了托品酮。开 创了系统的有机合成方法，反应机制和化学 结构关系等的研究。并第一次开设了有机合 成课程。 ⚫ （3）20世纪50年代NMR技术开始应用于有 机化合物结构测定

(4)20世纪50-70年代, Woodward合成 了利血平,胆甾醇,维生素B1和红霉素(18 个手性中心)等,将有机合成发展到前所未有 的水平。 (5)20世纪60年代,Merh发展了固 相合成技术。 6)20世纪70年代, Corey发展 成理论和方法。 (7)1989年,Kish合成了海葵毒素( 式:C129H223N3O54分子量2680,64 性中心,7个骨架内双键),被称为是世纪 程 (8)20世纪90年代,发展了组合化学合成 理论和技术

⚫ （4）20世纪50-70年代，Woodward合成 了利血平，胆甾醇，维生素B12和红霉素（18 个手性中心）等，将有机合成发展到前所未有 的水平。 ⚫ （5） 20世纪60年代，Merrifield发展了固 相合成技术。 ⚫ （6） 20世纪70年代，Corey发展了手性合 成理论和方法。 ⚫ （7）1989年，Kishi合成了海葵毒素（分子 式：C129H223N3O54,分子量2680，64个手 性中心，7个骨架内双键），被称为是世纪工 程。 ⚫ （8） 20世纪90年代，发展了组合化学合成 理论和技术

3有机合成方法发展的动力 具有重要功能的复杂有机分子,特别是生物 大分子、天然有机化合物、药物、染料、材料 特殊有机试剂、精细有机化学产品以及其它功能 有机化合物的合成需要;结构与功能关系研究等 是有机合成方法研究的基本动力。例如 手性纯氨基酸的合成 →>不对称合成法 多肽合成一 固相合成法 ☆大规模药效筛选- →>组合化学法 应用一般化学方法无法合成化合物 生物有机合成法(酶法和基因工程法)

3. 有机合成方法发展的动力 ❖ 具有重要功能的复杂有机分子，特别是生物 大分子、天然有机化合物、药物、染料、材料、 特殊有机试剂、精细有机化学产品以及其它功能 有机化合物的合成需要；结构与功能关系研究等 是有机合成方法研究的基本动力。例如： * 手性纯氨基酸的合成 ⎯⎯⎯⎯→ 不对称合成法 * 多肽合成 ⎯⎯⎯⎯→固相合成法 * 大规模药效筛选⎯⎯⎯⎯→ 组合化学法 * 应用一般化学方法无法合成化合物 ⎯⎯⎯⎯→ 生物有机合成法（酶法和基因工程法）

二、有机合成方法研究进展 ●1.合成策略及理论 (1)逐步合成法( Stepwise elongation)和片段组合法 (Fragment condensation) 合成一个复杂的大分子化合物,可以 采用两种合成途径:

⚫二、有机合成方法研究进展 ⚫ 1．合成策略及理论 ⚫ （1）逐步合成法（Stepwise elongation）和片段组合法 (Fragment condensation) ⚫ 合成一个复杂的大分子化合物，可以 采用两种合成途径：

●a.从起始原料开始一步一步进行合成的逐步合 成法; b.先合成若干片段,最后将各个片段连接成目 标分子的片段组合法。 ●*在实际的合成中,采用何种策略,则需要进行 具体的分析。例如: 多肽合成可以选择肽链逐步增长法,即氨基酸 残基是 个依次加上去的。另一种是片断组 合法,即先合成一些小的肽段,然后再将小肽段 偶联成多肽

⚫ a. 从起始原料开始一步一步进行合成的逐步合 成法; ⚫ b. 先合成若干片段，最后将各个片段连接成目 标分子的片段组合法。 ⚫ * 在实际的合成中，采用何种策略，则需要进行 具体的分析。例如： ⚫ 多肽合成可以选择肽链逐步增长法，即氨基酸 残基是一个一个依次加上去的。另一种是片断组 合法，即先合成一些小的肽段，然后再将小肽段 偶联成多肽

两种多肽合成策略比较 (合成一个多肽a-b-c-d-e-fg-h) 肽链逐渐增长法 片断组合法 h a-b cd efgh ●fgh abcdefgh abcdefgh defgh ● Cdeg ● bcdefg-h ● abcdefgh ●产率:a7(a81 a= alog 8 (8为多肽中氨基酸残基数目)

⚫ 两种多肽合成策略比较 ⚫ （合成一个多肽a-b-c-d-e-f-g-h) ⚫ 肽链逐渐增长法 片断组合法 ⚫ g⎯h a⎯b c⎯d e⎯f g⎯h ⚫ f⎯g⎯h a⎯b⎯c⎯d e⎯f⎯g⎯h ⚫ e⎯f⎯g⎯h a⎯b⎯c⎯d⎯e⎯f⎯g⎯h ⚫ d⎯e⎯f⎯g⎯h ⚫ c⎯d⎯e⎯f⎯g⎯h ⚫ b⎯c⎯d⎯e⎯f⎯g⎯h ⚫ a⎯b⎯c⎯d⎯e⎯f⎯g⎯h ⚫ 产率: a7 (a8-1 ) a3 = alog 2 8 ⚫ （８为多肽中氨基酸残基数目）

通过比较两种合成策略的优缺点选择合成策 略:对于合成分子量不大的多肽,两种方法 都可以采用。但是如果要合成分子量大的多 肽,则一般应采用片断组合法。例如,合成 含有32个氨基酸残基的多肽,如果要求总的 产率为30%对于片断组合法,则要求每一步 的平均产率为78%;而对于肽链逐步增长法, 则要求每一步产率为962%

⚫ 通过比较两种合成策略的优缺点选择合成策 略：对于合成分子量不大的多肽，两种方法 都可以采用。但是如果要合成分子量大的多 肽，则一般应采用片断组合法。例如，合成 含有32个氨基酸残基的多肽，如果要求总的 产率为30%, 对于片断组合法，则要求每一步 的平均产率为78%；而对于肽链逐步增长法， 则要求每一步产率为96.2%

2)开分法 Disconnection approach) 拆分法是为了解决复杂有机分子全 合成的合成路线设计发展起来的 种合成设计理论。它的基本思想是 将目标化合物分子拆分成一系列片 段,应用化学反应知识,确定每 个片段相对应的起始原料和化学反 应。例如:

（2）拆分法(Disconnection approach) ➢ 拆分法是为了解决复杂有机分子全 合成的合成路线设计发展起来的一 种合成设计理论。它的基本思想是 将目标化合物分子拆分成一系列片 段，应用化学反应知识，确定每一 个片段相对应的起始原料和化学反 应。例如：