河北医科大学：《天然药物化学》课程教学资源（课件讲稿）《药学导论》（2015版）1/7

热烈欢迎2015级同学选择药学 药学导论 Congratulations:You are taking Pharmaceutical Sciences 天然药物化学 Medicinal Natural Product Chemistry 药学院天然药物化学教研宣 史清文教投 http://202.206.48.73/tryw1/default.asp 天然药物化学教研室全体老师 热烈欢迎2015级新同学 热烈欢迎2015级新同学 加入天然药物化学教研室学习 a Join U Medicinal Natural Product Chemistry 屠呦呦一青蒿素一诺贝尔奖 疟疾一青蒿素一诺贝尔奖 一天然药物化学与新药发现 甜器

1 热烈欢迎2015级同学选择药学 Congratulations Congratulations: You are taking : You are taking Pharmaceutical Sciences Pharmaceutical Sciences 药 学 导 论 药学院天然药物化学教研室 史清文 教授 http://202.206.48.73/tryw1/default.asp 天 然 药 物 化 学 Medicinal Natural Product Chemistry Medicinal Natural Product Chemistry 天然药物化学教研室全体老师 热烈欢迎2015级新同学 热烈欢迎2015级新同学 加入天然药物化学教研室学习 Welcome You Join Us Welcome You Join Us---- Medicinal Natural Product Chemistry 屠呦呦—青蒿素—诺贝尔奖 ——天然药物化学与新药发现 《诗 经》 呦呦鹿鸣，食野之苹。我有嘉宾，鼓瑟吹笙。 呦呦鹿鸣，食野之蒿。我有嘉宾，德音孔昭。 呦呦鹿鸣，食野之芩。我有嘉宾，鼓瑟鼓琴。 世界卫生组织(WHO)的数据显示，目前占世界人口一半的大 约33亿人处于罹患疟疾的危险之中，每年约发生2.5亿起疟疾 病例和近100万例死亡， 大部分是欠发达地区的儿童。 O O O CH3 CH3 CH3 O O 疟疾—青蒿素—诺贝尔奖

一株小草改变了世界 《时后备急方》一青蒿一青蒿素一抗疟药 A Chinese herb changed the worl 膏篱一里，以水二升。取汁，尽源之 L青牛精高：工常温处显，用道、数的方处聚 李精气产幸 专出厂格锈hm 诺奖获得者离我们有多远？ “药学开创人类健康生活” Healthy Life Need Pharmaceutical Science 题必啦 》 What are these? 目前我们面临的问题 Where are they come from? How to manufacture them? 益n 2

2 A Chinese herb changed the world The newest class of potential anti-malarials are peroxy-bridge containing compounds. Qinghaosu 一株小草改变了世界 青蒿素结构研究协作组, 一种新型的倍半萜内酯——青蒿素。科学通報, 1977, 22(3), 142. Artemisinin 诺华 Lasker Award 2011 Artemisia annua 《肘后备急方》 Cell：青蒿素：源自中草药园的发现 2011 O O CH3 O H3C H CH3 O O H H “青蒿一握, 以水二升渍, 绞取汁, 尽服之” 1. 青年期青蒿; 2. 常温处理，用“握”、“绞”的方式处取汁 。 “青蒿”的“青”字指“青春期” ；“蒿”字“艹” + 高，即 “高草”。 “青蒿”是充分长高了的青年期植物，它既非幼苗，也非老草。 《肘后备急方》—青蒿—青蒿素—抗疟药 O O O CH3 CH3 CH3 O O 提取、分离 纯化、结晶 结构测定 青 蒿 青蒿素结构 青蒿素结晶 NMR、X 顾玉诚 博士 Syngenta 诺奖获得者离我们有多远？ 屠呦呦 研究员 《肘后备急方》 “药学开创人类健康生活” Healthy Life Need Pharmaceutical Science C C O NH N S H H H COOH H H O Artemisinin Penicillin O OH H H H Progestin O O O CH3 CH3 CH3 O O What are these? What are these? Where are they come from? Where are they come from? How to manufacture them? How to manufacture them?  由于受气候、环境、社会、经济、饮食等因素的影响，疾病谱发生 了很大的变化，免疫功能障碍性疾病、环境污染疾病、肿瘤、药源性 疾病、糖尿病、外伤及营养过盛或营养不良性疾病、老年性疾病等 明显增加，疾病从治疗型向预防型转变。  WHO报道全球每年死于癌症的病人在800万人以上，每年新增癌症 患者1400万以上。看看现在的环境、饮食，我们国家每年新发癌症 病例约337万，死亡约211万。 至2011年，中国高血压患者数量已高达2亿人。 2011年6月《柳叶刀》报道全球成年糖尿病患者达3.47亿; 《新英格兰医学杂志》: 中国糖尿病患者人数达9200万, 世界第一位。 截至2010年底，全球有超过3400万名艾滋病带菌者。 目前我们面临的问题

目前我们面临的问题和困境 国际医药行业的发展趋势 ◆不合理用药子政时满性流病越来地多，药物的支现越来地 Multi-Drug Resistance (MDR)is now recognized as health problei 。)新满我我入g新精上干甲 ·有近1/4的合成药物由于其棒制作用丙不得不林止应用。 全球医药市场在持续快速扩大 ◆断药研制有新玻 阳光产业 ◆凝氯蜘首、有流6、艾滋病、萨新、HB5NIdH79 0化无，以7 药学人一为改善人门的健意薰长人门的务力 How to Become A Pharmacist? 药学 导 论 一名优秀的药学工作者，应当具有深厚的化 Introduction to Pharmaceutical Sciences 学基础，丰富的医学、药学知识，崇高的杜会责 ◆药和药季的基本根会、药学的任春 任感，来为全人类的康服 年斯壁的电愿畅老 。药学电括那些学科？他们之间的关添 ◆了解药学的发限现状，药学在自然利 学和国民是济中的地位 。芮学的养标 What To Learn in the Coming 4 Years? 课程安排(42门课) 。基础课程 开课对间：大一、大二 专业课 -开禄时闻：大三、大四 3

3  不合理用药导致耐药性疾病越来越多，药物的发现越来越 困难。 Multi-Drug Resistance (MDR) is now recognized as a global health problem. 60’ last 20 years, 80’ manage 10 years, 21th only 5 years  1）新药研发投入增加40%； 2）新药上市率明显下降。  有近1/4的合成药物由于其毒副作用而不得不终止应用。  新药研制难有新突破  超级细菌、禽流感、艾滋病、萨斯、 H5N1 and H7N9 目前我们面临的问题和困境 药学人—为改善人们的健康, 延长人们的寿命而努力 社会老龄化 程度的提高 人们保健意 识不断增强 经济发展 世界人口总 量的增长 国际医药行业的发展趋势 全球医药市场在持续快速扩大 2014年全球主要国家药品市场规模已超10000亿元，以7% 以上的速度增长，远高于全球经济的增长速度。 阳光产业 一名优秀的药学工作者，应当具有深厚的化 学基础，丰富的医学、药学知识，崇高的社会责 任感，来为全人类的健康服务。 How to Become A Pharmacist? How to Become A Pharmacist? Introduction to Pharmaceutical Sciences Introduction to Pharmaceutical Sciences  药和药学的基本概念、药学的任务  药学的发展简史  药学包括那些学科？他们之间的关系  了解药学的发展现状，药学在自然科 学和国民经济中的地位  药学的培养目标 药 学 导 论 What To Learn in the Coming 4 Years? What To Learn in the Coming 4 Years? 课程安排 （42门课） • 基础课程 – 开课时间：大一、大二 – 课程：英语、高等数学、无机化学、医用物理学、有机 化学、分析化学、生理学、人体解剖学、生物化学、药 用植物学、分子生物学等以及一些人文学科。 • 专业课 – 开课时间：大三、大四 – 课程：药物化学、生药学、药事管理、免疫与微生物学、 中医药学基础、药理学、药剂学、药物分析、天然药物 化学等等

药学课程关系 What is a medicine Where are they? 善础课为专业课的学习煎定基遍 意刻增 一有权化学一药物化学，天然南物化学 一无执化学、分新化学一药物分析 一药用物学—生药学 各门专业绿 专业课是对基础课的巩圆和发晨 基础课是根，专业课是树冠 化学、生学医 All Medicines Were Synthesized 药物的本质是什么？ 的 空 青黄（盘尼西林 Do You Have Experience of How to Design A New Drug? Taking Medicine /O@ 选

4 药 学 课 程 关 系 • 基础课为专业课的学习奠定基础 – 高等数学、物理化学——药剂学 – 有机化学——药物化学、天然药物化学 – 无机化学、分析化学——药物分析 – 药用植物学——生药学 – 生理学、解剖学、生物化学—药理学 – 英语——各门专业课 • 专业课是对基础课的巩固和发展 基础课是根，专业课是树冠 化学、生物学、医学 What is a medicine ? Where are they? What is a medicine ? Where are they? All Medicines Were Synthesized ? All Medicines Were Synthesized ? 药物的本质是什么？ C C O NH N S H H H COOH H H O Penicillin HO O OAc Aspirin 阿司匹林 青霉素(盘尼西林) OH OH H H H O OH HO HO O H HO HO HO OH 20(R)Ginsenoside Rg3 Do You Have Experience of Do You Have Experience of Taking Medicine ? Taking Medicine ? 药物如何吸收、分布、代谢和排泄 溶解度、脂水分配系数、电离度、氧化还 原电位、立体化学、分子间作用力、血浆 蛋白结合率等。 How to Design A New Drug? How to Design A New Drug? Ligand

How to Develop A New Drug? How are drugs discovered and developed? 如何开发新的药物？ 三 reating New Medicines is a High Risk Journey 新药研究的三个决定性阶段 你相信吗2 我们在火二就可以合成阿司匹林 。L.先子化合物Leading Compound)的发我和套老一天然 芳0化学、药0设计学。 ·2.先子化合物的倪化0pim ation)和t逢odification研 ,床与开发所究 药学导论一“天然药物化学” 中药（草药）为什么能治病？ 中药化学，中草药成分化学 中草药、天然药物防病治病的物质础是什么 如何从自然界发现新的活性物质和新药？ 5

5 How to Develop A New Drug? How to Develop A New Drug? 如何开发新的药物？ Creating New Medicines is a High Risk Journey How are drugs discovered and developed? 新药研究的三个决定性阶段  1. 先导化合物(Leading Compound)的发现和鉴定——天然 药物化学、药物设计学。  2. 先导化合物的优化(Optimization)和改造(Modification)研 究——药物化学。  3. 临床与开发研究(Clinic Study)——药理、毒理学。 你相信吗？ 我们在大二就可以合成阿司匹林 OH O O CH3 O 中药化学， 中草药成分化学 天然有机化学， 天然产物化学 植物化学，海洋药物化学 ，食品化学 O O OH O O OH HO HO HO HO OH OHC NH NH2 HN HN H2N NH NHMe O O O O H CH3 H CH3 O H H3C C C O NH N S H H H COOH H H O O O O HO O 药学导论—“天然药物化学” 中药(草药) 为什么能治病？ 中草药、天然药物防病治病的物质基础是什么？ 如何从自然界发现新的活性物质和新药？

你喝过煎的中药吗？ 为什么有些中药需要炮制？ 血o重 这 为什么有些中药储存长了会变质？ 人参被誉为“百草之王” 它含有什么成分？ 如何造别真与伤？好与次 木香、土木香、青木香 为什么不同的花会有 都做木香用科学吗？ 木香为葡科桂勒木香Aucklan 不同的香味？不同的颜色？ m的干燥根，菊科 cia配bi临的千青木香当作木春使用 悬到 6

6 你喝过煎的中药吗？ 为什么有些中药需要炮制？ 何首乌生品： 味苦、涩、微温，有润肠解疮毒作用 有润肠解疮毒作用 蒽醌苷 何首乌制品： 味兼甘，起补肝肾的作用 游离蒽醌 乌头碱 乌头原碱 N H OCH3 OBz OCH3 OAc OH H3CO OH HO OCH3 OH N H OCH3 OH OCH3 OH OH H3CO OH HO OCH3 OH Acontine Aconine 为什么有些中药储存长了会变质？ O O O OH HO O OH OH OH COOH O O O O O H 黄 芩 Baicalin 储藏久了变绿 Baicalein 人参被誉为“百草之王” 它含有什么成分？ 如何鉴别真与伪？好与次？ 何首乌？山药？ 木香、土木香、青木香 都做木香用科学吗？ • 木香为菊科植物木香Aucklandia lappadecne的干燥根。菊科 土木香Inula helenium 的干燥根及马兜铃科植物马兜铃 Aristolochia debilis 的干燥根青木香当作木香使用. 青木香 为什么不同的花会有 不同的香味？不同的颜色？ 花色由三种色素决定：类胡萝卜素（carotenoids)，可以呈现从红色到 黄色；甜菜红碱（betalains)只在石竹目的十个科中出现，也是呈现从红色 到黄色；最主要的花色素是类黄酮（flavonoids)，可以呈现从黄色到紫色 的各种颜色变化。所以类黄酮也是代谢最复杂，被研究得最多的花色素

如何寻找中草药代用品，扩大药源？ 为什么黄连与黄柏有类似的功效？ 22 密 费 Which Form Medication Do You Like? 如何从植物中提取、分离、纯化 抗癌药物-紫衫醇a01? How 流 代 如何推断一个化合物的结构？ 天然药物化学 Chemistry of Natural Medicines

7 如何寻找中草药代用品，扩大药源？ 延胡索乙素 dl-Tetrahydropalmatine 巴马亭 palmatine 赵承嘏曾从中药延胡索中发现延胡索乙素具有镇痛作用，但由于含量 低无法广泛用于临床，后来朱任宏发现野生植物黄藤所含主要成分是 巴马亭，得率可达4%以上，经一步还原即可得到延胡索乙素。 三颗针代替麻黄提取麻黄碱。 朱任宏 N H3CO H3CO OCH3 OCH3 N H3CO H3CO OCH3 OCH3 Cl 黄连：毛茛科植物黄连、三角 叶黄连或云南黄连的根茎，用 于泻火解毒、清热燥湿，是我 国特有的重要药用植物 黄柏：芸香科植物黄皮树 及黄檗的干燥树皮，用于 清热燥湿，解毒疗疮。 小蘗碱 （Berberine） 为什么黄连与黄柏有类似的功效？ N O O OMe OMe Which Form Medication Do You Like? Which Form Medication Do You Like? 传统药物 How Why 丹参Salvia miltiorrhiza 现代药物 How 如何从植物中提取、分离、纯化 抗癌药物-紫杉醇Taxol？ Me Me HO Me AcO OBz H Me OAc OH O O O OH Ph NH O O O OH HO OH MeOOC O COOH 1 23 24 3 H 5 25 26 H 27 12 9 14 16 17 15 18 19 21 22 29 7 10 28 1' 6' 3' 5' 20 如何推断一个化合物的结构？ 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 ppm 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0 ppm Chemistry of Natural Medicines

天然药物化学 天然药物化学研究的主要内容 ◆定义：天然药物化学一是透用现代科学理论 方法和枝术研克天然药物中化学戒纷的一门学林.其内 生物种化半，从分子水平上源家天热满物防清浩璃的物 质蒸雅，发现新的具有生物活性分子， ◆天然药物(Natural Drug)来藻：植物药、动物黄， 旷物芮、服生物芮不管来白陆地或涤洋。 学习天然药物化学目的和意义 天然产物在药物发现中的作用 Nature is one bie medicine cabinet 子方中的精务中粉天青质拉 emn的r(onw 执大新有 为中药烧 有 天然药物化学 Can you see the chemicals in plant 8

8 定义：天然药物化学―是运用现代科学理论、 方法和技术研究天然药物中化学成分的一门学科。其内 容包括天然药物化学成分的结构特点、物理化学性质、 提取分离方法、结构鉴定以及结构改造（修饰）、合成/ 生物转化等。从分子水平上探索天然药物防病治病的物 质基础，发现新的具有生物活性分子。 天然药物(Natural Drug)来源：植物药、动物药、 矿物药、微生物药-不管来自陆地或海洋。 天然药物化学研究的主要内容 主要化学 成分类型 结构特征 理化性质 结构测定 提取分离 生物合成 结构修饰 与改造 1. 发现新的活性成分，开发新药； 2. 为现代合成药物提供先导化合物-Lead Compound； 3. 阐明天然药物中的有效成分，为中药和天然药物的质量控 制奠定物质基础； 4. 探寻同类成分，扩大新药源； 5. 为探索中药治疗疾病的原理创造有效条件； 6. 阐明生物合成途径，提高有效成分含量。 7. 促进有机化学及相关学科的发展。 8. 发现特异的生物活性物质，作为生命科学和基础药物学研 究的工具或分子探针，促进生命科学的发展。 9. 为植物的化学分类提供依据。 学习天然药物化学目的和意义 天然产物在药物发现中的作用  All small molecule new chemical entities by Source ( 01/1981- 06/2006) N: Natural product ND: Semi-synthetic NP S*: Made by total synthesis, but the pharmacophore from NP NM: NP mimic J Nat Prod 2007,70,461 Chem Rev, 2009,109,3012 Nature is one big medicine cabinet Newman D. J. 200 years ago 天 然 药 物 化 学 Can you see the chemicals in plants O OH O O O OH O O HO H O O O O OH OH OH O OH O OH OH O O OH O