上海交通大学：《药物化学》课程教学资源（教案讲义）第8讲 3.3 Reversible Enzyme Inhibitors 3.4 Irreversible Enzyme Inhibitors

第8讲Chapter3.3 Reversible Enzyme Inhibitors Chapter 3.4 Irreversible Enzyme Inhibitors 一、教学目标： 1.知识培养 使学生了解酶抑制剂的分类。 熟悉过渡态类似物和多底物类似物。 掌握酶竞争性可逆酶抑制剂以及不可逆抑制剂。 2.能力培养 通过深入理解可逆和不可逆的酶抑制剂，能够对药物靶点的相应药物 设计和构效关系分析提出理论和方法依据。 二、教学内容 1.可逆性酶抑制剂 (1).竞争性可逆酶抑制剂：竞争性可逆酶抑制剂模拟底物的化学结 构，与酶的活性位点可逆性结合。如血管紧张素转化酶抑制剂卡托普 利(Captopril)、依那普利(Enalapril)和赖诺普利(Lisinopril)。 磺胺类抗菌药物作用于二氢蝶酸合成酶，抑制代谢途径，称之为抗代 谢物。 (2).过渡态类似物：过渡态类似物结构与酶催化反应中不稳定过渡 态的底物部分类似，与靶酶亲和力更高，如抗肿瘤药物喷司他丁 (Pentostatin)

第 8 讲 Chapter 3.3 Reversible Enzyme Inhibitors Chapter 3.4 Irreversible Enzyme Inhibitors 一、教学目标： 1．知识培养 使学生了解酶抑制剂的分类。 熟悉过渡态类似物和多底物类似物。 掌握酶竞争性可逆酶抑制剂以及不可逆抑制剂。 2．能力培养 通过深入理解可逆和不可逆的酶抑制剂，能够对药物靶点的相应药物 设计和构效关系分析提出理论和方法依据。 二、教学内容 1. 可逆性酶抑制剂 (1). 竞争性可逆酶抑制剂：竞争性可逆酶抑制剂模拟底物的化学结 构，与酶的活性位点可逆性结合。如血管紧张素转化酶抑制剂卡托普 利（Captopril）、依那普利（Enalapril）和赖诺普利（Lisinopril）。 磺胺类抗菌药物作用于二氢蝶酸合成酶，抑制代谢途径，称之为抗代 谢物。 (2). 过渡态类似物：过渡态类似物结构与酶催化反应中不稳定过渡 态的底物部分类似，与靶酶亲和力更高，如抗肿瘤药物喷司他丁 （Pentostatin）

(3).多底物类似物：多底物类似物模拟同时结合在酶的活性位点的 两个或多个底物的结构，通过共价键把两个或多个底物或底物类似物 结合在一起。 (4).缓慢-紧密结合抑制剂：缓慢-紧密结合抑制剂指以缓慢的作用 过程完成与酶结合的一种紧密结合抑制剂。紧密结合可以是共价结 合，也可以是非共价结合。代表性药物有作用于MG-CoA还原酶的降 血脂药物。 2.不可逆性酶抑制剂 (1).亲和标记抑制剂：亲和标记抑制剂通常也是底物的类似物，先 以非共价形式形成酶-抑制剂复合物，然后通过S2烷基化、酰化等 反应，活性基团同酶活性位点的一个或者多个氨基酸残基反应，形成 稳定的共价键。代表性药物有作用于肽聚糖转肽酶的B-内酰胺类抗 生素等。 (2).基于机理的抑制剂：基于机理的抑制剂同底物或产物的化学结 构相似，在通常状态下，具有低反应性能的潜在基团或结构片段；在 酶的催化阶段，经靶酶诱导激活，转化为反应性能强的活性基团或中 间体，与酶的活性部位发生化学反应共价结合，使酶不可逆失活。如 抗癫痫药物氨己烯酸(Vigabatrin)等。 重点： 竞争性可逆酶抑制剂和缓慢-紧密结合抑制剂。 不可逆酶抑制剂的特点和应用

(3). 多底物类似物：多底物类似物模拟同时结合在酶的活性位点的 两个或多个底物的结构，通过共价键把两个或多个底物或底物类似物 结合在一起。 (4). 缓慢-紧密结合抑制剂：缓慢-紧密结合抑制剂指以缓慢的作用 过程完成与酶结合的一种紧密结合抑制剂。紧密结合可以是共价结 合，也可以是非共价结合。代表性药物有作用于 HMG-CoA 还原酶的降 血脂药物。 2. 不可逆性酶抑制剂 (1). 亲和标记抑制剂：亲和标记抑制剂通常也是底物的类似物，先 以非共价形式形成酶-抑制剂复合物，然后通过 SN2 烷基化、酰化等 反应，活性基团同酶活性位点的一个或者多个氨基酸残基反应，形成 稳定的共价键。代表性药物有作用于肽聚糖转肽酶的 β-内酰胺类抗 生素等。 (2). 基于机理的抑制剂：基于机理的抑制剂同底物或产物的化学结 构相似，在通常状态下，具有低反应性能的潜在基团或结构片段；在 酶的催化阶段，经靶酶诱导激活，转化为反应性能强的活性基团或中 间体，与酶的活性部位发生化学反应共价结合，使酶不可逆失活。如 抗癫痫药物氨己烯酸（Vigabatrin）等。 重点： 竞争性可逆酶抑制剂和缓慢-紧密结合抑制剂。 不可逆酶抑制剂的特点和应用

难点： 根据本讲的基础知识，举一反三，根据靶点的酶反应特点和酶抑 制剂的分类，能够解释和分析构效关系，以及设计新结构的能力。 三、教学媒体 PPT制作 四、教学形式 理论课，小班 五、教学方法 用举例法和理论讲解结合的方法教授可逆性酶抑制剂和不可逆 性酶抑制剂的特点及其与药物设计和构效关系的直接联系。 用求证法，提出一到两个新的实例，引导学生使用已经掌握的基 础知识进行分析判断和讨论，进一步加深对基础知识点的理解和灵活 应用

难点： 根据本讲的基础知识，举一反三，根据靶点的酶反应特点和酶抑 制剂的分类，能够解释和分析构效关系，以及设计新结构的能力。 三、教学媒体 PPT 制作 四、教学形式 理论课，小班 五、教学方法 用举例法和理论讲解结合的方法教授可逆性酶抑制剂和不可逆 性酶抑制剂的特点及其与药物设计和构效关系的直接联系。 用求证法，提出一到两个新的实例，引导学生使用已经掌握的基 础知识进行分析判断和讨论，进一步加深对基础知识点的理解和灵活 应用

六、教学过程设计 药物设计 可逆抑制 酶的催化反应 酶的抑制 不可逆抑制 药物机制 七、课程作业及过程考核 An excess of androgenic hormones such as testosterone can cause benign prostatic hypertrophy (enlarged prostate).Most of the androgenic activity appears to be caused by a metabolite of testosterone (3),namely, 5a-dihydrotestosterone (4),produced from testosterone in a NADPH-dependent reaction catalyzed by steroid 5a-reductase.The mechanism for this reductase is shown below. NH2 NH> H H CH:OH OH steroid CH 5a-reductase -H

六、教学过程设计 七、课程作业及过程考核 An excess of androgenic hormones such as testosterone can cause benign prostatic hypertrophy (enlarged prostate). Most of the androgenic activity appears to be caused by a metabolite of testosterone (3), namely, 5α-dihydrotestosterone (4), produced from testosterone in a NADPH-dependent reaction catalyzed by steroid 5α-reductase. The mechanism for this reductase is shown below. O CH3 CH3 OH steroid 5α-reductase H O CH3 CH3 OH O CH3 CH3 OH H 3 4 B+ H N R NH2 O H H : N+ H R NH2 O H B: B + H 酶的催化反应 酶的抑制 药物设计 药物机制 可逆抑制 不可逆抑制

Finasteride(5,Proscar)is a potent inhibitor of steroid 5a-reductase.It has been proposed to be a mechanism-based inhibitor.Draw a mechanism consistent with this proposal. CH3 CH3 CH H 5 作业成绩列入平时成绩，占总成绩的20%

Finasteride (5, Proscar) is a potent inhibitor of steroid 5α-reductase. It has been proposed to be a mechanism-based inhibitor. Draw a mechanism consistent with this proposal. N H O CH3 CH3 H N H O CH3 H3C CH3 5 作业成绩列入平时成绩，占总成绩的 20%