上海交通大学：《药物化学》课程教学资源（教案讲义）第3讲 1.3 Structure-Activity Relationships 1.4 Quantitative Structure-Activity Relationship

3Chapter 1.3 Structure-Activity Relationships Chapter 1.4 Quantitative Structure-Activity Relationship 一、教学目标： 1.知识培养 使学生了解定量构效关系。 熟悉基于结构的药物设计理论，应用，以及前景。 掌握计算机辅助药物设计中的基本概念和常用方法，以及适用软件和 应用范围等基础知识。 2.能力培养 通过深入理解构效关系分析的基本原则和方法，培养运用基础分子模 拟软件分子药物-靶点作用，理解构效关系，设计新药物结构的能力。 二、教学内容 1.二维定量构效关系(2D-QSAR):认为生物学活性是物理化学性质 参数（如疏水参数、电性参数、立体参数等）的函数，据此建立生物 学活性与结构参数之间的定量关系式。通过统计学方法，将一系列衍 生物的活性数值与相应的参数值进行回归分析，得到定量构效关系方 程，以预测新设计的化合物的生物学活性。了解Hansch方程及各参 数的意义。 2.计算机辅助药物设计：(1)三维定量构效关系(3D-QSAR),是在 靶点的三维结构不清楚的情况下的计算机辅助药物设计。选择一组对

第 3 讲 Chapter 1.3 Structure-Activity Relationships Chapter 1.4 Quantitative Structure-Activity Relationship 一、教学目标： 1．知识培养 使学生了解定量构效关系。 熟悉基于结构的药物设计理论，应用，以及前景。 掌握计算机辅助药物设计中的基本概念和常用方法，以及适用软件和 应用范围等基础知识。 2．能力培养 通过深入理解构效关系分析的基本原则和方法，培养运用基础分子模 拟软件分子药物-靶点作用，理解构效关系，设计新药物结构的能力。 二、教学内容 1. 二维定量构效关系（2D-QSAR）：认为生物学活性是物理化学性质 参数（如疏水参数、电性参数、立体参数等）的函数，据此建立生物 学活性与结构参数之间的定量关系式。通过统计学方法，将一系列衍 生物的活性数值与相应的参数值进行回归分析，得到定量构效关系方 程，以预测新设计的化合物的生物学活性。了解 Hansch 方程及各参 数的意义。 2. 计算机辅助药物设计：（1）三维定量构效关系（3D-QSAR），是在 靶点的三维结构不清楚的情况下的计算机辅助药物设计。选择一组对

特定靶点具有生物活性的化合物，确定药效构象并按一定方式将分子 叠加，计算空间参数，将分子的空间参数与对应的生物活性进行回归 分析得到3D-QSAR。方法有距离几何法(DG)、分子形状分析法(MSA) 和比较分子力场分析法(CoMFA)等，CoMFA是比较常用的方法；(2) 基于结构的药物设计(SBDD),在靶点的三维结构已知的情况下，用 计算机分子模拟技术，模拟靶点分子与药物分子结合部位的几何形状 和化学特征，搜寻或设计与之相匹配的分子。主要方法有①分子对接 (Docking)也叫数据库搜索法；②从头设计法，包括原子生长法和 分子碎片法等，分子碎片法较常用。 重点： 生物大分子的结构特征和小分子-大分子之间的作用力模式。 难点： 根据本讲的基础知识，举一反三，根据靶点的三维结构和小分子 结构，能够解释和分析构效关系，以及设计新结构的能力。 三、教学媒体 PPT制作 四、教学形式 理论课，小班

特定靶点具有生物活性的化合物，确定药效构象并按一定方式将分子 叠加，计算空间参数，将分子的空间参数与对应的生物活性进行回归 分析得到 3D-QSAR。方法有距离几何法（DG）、分子形状分析法(MSA) 和比较分子力场分析法(CoMFA)等，CoMFA 是比较常用的方法；（2） 基于结构的药物设计（SBDD），在靶点的三维结构已知的情况下，用 计算机分子模拟技术，模拟靶点分子与药物分子结合部位的几何形状 和化学特征，搜寻或设计与之相匹配的分子。主要方法有①分子对接 （Docking）也叫数据库搜索法；②从头设计法，包括原子生长法和 分子碎片法等，分子碎片法较常用。 重点： 生物大分子的结构特征和小分子-大分子之间的作用力模式。 难点： 根据本讲的基础知识，举一反三，根据靶点的三维结构和小分子 结构，能够解释和分析构效关系，以及设计新结构的能力。 三、教学媒体 PPT 制作 四、教学形式 理论课，小班

五、教学方法 介绍药物研发的一般流程以及先导化合物在其中的地位。 用举例法和理论讲解结合的方法教授药效团，结构改造常用手 段，以及构效关系的分析方法。 用求证法，提出一到两个新的实例，引导学生使用已经掌握的基 础知识进行构效关系解析和新结构设计的讨论，进一步加深对基础知 识点的理解和灵活应用。 六、教学过程设计 生物大分子结构特征 小分子 相互作用力 药物设计 构效关系 七、课程作业及过程考核 1.Briefly describe the basis for Kuntz's DOCK program and Cramer's CoMFA

五、教学方法 介绍药物研发的一般流程以及先导化合物在其中的地位。 用举例法和理论讲解结合的方法教授药效团，结构改造常用手 段，以及构效关系的分析方法。 用求证法，提出一到两个新的实例，引导学生使用已经掌握的基 础知识进行构效关系解析和新结构设计的讨论，进一步加深对基础知 识点的理解和灵活应用。 六、教学过程设计 七、课程作业及过程考核 1．Briefly describe the basis for Kuntz’s DOCK program and Cramer’s CoMFA. 生物大分子结构特征 小分子 相互作用力 药物设计 构效关系

2.Steric,electronic,lipophilic,and H-bonding effects are important parameters of molecules employed in computer-aided drug design.Why are each of these effects important in drug design? 作业成绩列入平时成绩，占总成绩的20%

2. Steric, electronic, lipophilic, and H-bonding effects are important parameters of molecules employed in computer-aided drug design. Why are each of these effects important in drug design? 作业成绩列入平时成绩，占总成绩的 20%