上海交通大学：《药物化学》课程教学资源（教案讲义）第2讲 1.5 New Drug Development 1.2 Lead Modification

第2讲Chapter 1.5 New Drug Development Chapter 1.2 Lead Modification 一、教学目标： 1.知识培养 使学生了解新药开发的一般过程和先导化合物结构优化的方法。 熟悉先导化合物结构优化的一般方法以及构效关系分析的原则。 掌握药效团概念，结构改造的常用方法，以及生物电子等排原则。 2.能力培养 通过深入理解药效团，结构改造方法，生物电子等排等基础知识，能 够分析药物构效关系，并能够在已知构效关系的基础上设计新药物结 构。 二、教学内容 1.新药开发的一般过程：临床前研究一新药研究申请(IND)一 临床研究(I、Ⅱ、Ⅲ期)—一批准上市一V期临床研究。 2.新药的临床前研究：(1)化学、生产和质量控制研究（原料药的 物理化学性质、制备方法、质量控制方法、稳定性和制剂的研究等)， 保证临床研究用药的质量：(2)动物药理和毒理学研究（主要药效学、 一般药理学、急性毒性、慢性毒性、生殖毒性、致癌和致突变毒性和 药代动力学研究等)，保证临床研究用药的有效和安全；(3)制定临 床研究方案

第 2 讲 Chapter 1.5 New Drug Development Chapter 1.2 Lead Modification 一、教学目标： 1．知识培养 使学生了解新药开发的一般过程和先导化合物结构优化的方法。 熟悉先导化合物结构优化的一般方法以及构效关系分析的原则。 掌握药效团概念，结构改造的常用方法，以及生物电子等排原则。 2．能力培养 通过深入理解药效团，结构改造方法，生物电子等排等基础知识，能 够分析药物构效关系，并能够在已知构效关系的基础上设计新药物结 构。 二、教学内容 1. 新药开发的一般过程：临床前研究——新药研究申请（IND）—— 临床研究（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期）——批准上市——Ⅳ期临床研究。 2. 新药的临床前研究：（1）化学、生产和质量控制研究（原料药的 物理化学性质、制备方法、质量控制方法、稳定性和制剂的研究等）， 保证临床研究用药的质量；（2）动物药理和毒理学研究（主要药效学、 一般药理学、急性毒性、慢性毒性、生殖毒性、致癌和致突变毒性和 药代动力学研究等），保证临床研究用药的有效和安全；（3）制定临 床研究方案

3.药效团：是药物的基本结构，参与与受体结合并对药效起决定性 作用，药效团的改变对活性影响较大。一些与受体结合无关基团的改 变对活性影响不大，但可能会影响药物分子的药代动力学性质，如药 物的吸收、分布、代谢和排泄。 4.结构改造的方法：(1)同系物法：(2)侧链的分支；(3)环链的 转换；(4)生物电子等排置换。 5.生物电子等排置换：具有相似的物理化学性质能产生相似的生物 学活性的取代基或基团互为生物电子等排体，这些生物电子等排体之 间的互换被称为生物电子等排置换。 6.药物构效关系：药物可分为结构特异性药物和结构非特异性药物。 结构特异性药物有特异性的结合部位，它们具有共同的药效团并具有 相似的生物学作用，结构的微小改变往往极大地影响生物学活性和强 度。通过合成大量的结构类似物，测定生物学活性（针对某一个靶点）， 总结出结构与生物活性关系的规律，这些构效关系的总结能为后续 研究提供指导。构效关系可以用分子活性图表示。 重点： 药效团的产生和应用。 结构改造的方法以及生物电子等排置换方法。 构效关系的分析和应用。 难点：

3. 药效团：是药物的基本结构，参与与受体结合并对药效起决定性 作用，药效团的改变对活性影响较大。一些与受体结合无关基团的改 变对活性影响不大，但可能会影响药物分子的药代动力学性质，如药 物的吸收、分布、代谢和排泄。 4．结构改造的方法：（1）同系物法；（2）侧链的分支；（3）环链的 转换；（4）生物电子等排置换。 5．生物电子等排置换：具有相似的物理化学性质能产生相似的生物 学活性的取代基或基团互为生物电子等排体，这些生物电子等排体之 间的互换被称为生物电子等排置换。 6．药物构效关系：药物可分为结构特异性药物和结构非特异性药物。 结构特异性药物有特异性的结合部位，它们具有共同的药效团并具有 相似的生物学作用，结构的微小改变往往极大地影响生物学活性和强 度。通过合成大量的结构类似物，测定生物学活性（针对某一个靶点）， 总结出 结构与生物活性关系的规律，这些构效关系的总结能为后续 研究提供指导。构效关系可以用分子活性图表示。 重点： 药效团的产生和应用。 结构改造的方法以及生物电子等排置换方法。 构效关系的分析和应用。 难点：

根据本讲的基础知识，举一反三，自主归纳分析构效关系，以及 设计新结构的能力。 三、教学媒体 PPT制作 四、教学形式 理论课，小班 五、教学方法 介绍药物研发的一般流程以及先导化合物在其中的地位。 用举例法和理论讲解结合的方法教授药效团，结构改造常用手 段，以及构效关系的分析方法。 用求证法，提出一到两个新的实例，引导学生使用已经掌握的基 础知识进行构效关系解析和新结构设计的讨论，进一步加深对基础知 识点的理解和灵活应用

根据本讲的基础知识，举一反三，自主归纳分析构效关系，以及 设计新结构的能力。 三、教学媒体 PPT 制作 四、教学形式 理论课，小班 五、教学方法 介绍药物研发的一般流程以及先导化合物在其中的地位。 用举例法和理论讲解结合的方法教授药效团，结构改造常用手 段，以及构效关系的分析方法。 用求证法，提出一到两个新的实例，引导学生使用已经掌握的基 础知识进行构效关系解析和新结构设计的讨论，进一步加深对基础知 识点的理解和灵活应用

六、教学过程设计 先导化合物结构优化 ↓ 药效团 结构改造方法 生物电子等排 构效关系 七、课程作业及过程考核 What potential problems arise when using bioisosteric replacements for lead modification? 作业成绩列入平时成绩，占总成绩的20%

六、教学过程设计 七、课程作业及过程考核 What potential problems arise when using bioisosteric replacements for lead modification? 作业成绩列入平时成绩，占总成绩的 20%。 先导化合物结构优化 药效团 结构改造方法 生物电子等排 构效关系