济宁医学院：《毒理学基础》课程教学资源（PPT课件）第三章 毒物的代谢转化（化学毒物在体内的生物转运）

生物转化(biotransformation)是指外 源化学物在机体内经多种酶催化的代谢 转化，生物转化是机体对外源化学物处 置的重要的环节，是机体维持稳态的主 要机制。对于外源化学物或毒物，“生 物转化”和“代谢”两个名词常常作为 同义词使用。 第三章 毒物的代谢转化 一、生物转化和毒物代谢酶

生物转化(biotransformation)是指外 源化学物在机体内经多种酶催化的代谢 转化，生物转化是机体对外源化学物处 置的重要的环节，是机体维持稳态的主 要机制。对于外源化学物或毒物，“生 物转化”和“代谢”两个名词常常作为 同义词使用。 第三章 毒物的代谢转化 一、生物转化和毒物代谢酶

外源化学物生物转化酶所催化的 反应一般分为两大类，称为Ⅰ相反 应和Ⅱ相反应。 Ⅰ相反应包括水 解反应、还原反应和氧化反应，这 些反应涉及暴露或引入一个功能基 团，如-OH、-NH2、-SH或- COOH，通常仅导致水溶性少量 的增加

外源化学物生物转化酶所催化的 反应一般分为两大类，称为Ⅰ相反 应和Ⅱ相反应。 Ⅰ相反应包括水 解反应、还原反应和氧化反应，这 些反应涉及暴露或引入一个功能基 团，如-OH、-NH2、-SH或- COOH，通常仅导致水溶性少量 的增加

Ⅱ相反应包括葡萄糖醛酸化、硫酸 化、乙酰化、甲基化，与谷胱甘肽 结合以及与氨基酸结合，如甘氨酸、 牛磺酸和谷氨酸。这些反应的辅助 因素与外源化学物功能基团反应， 功能基团可以是外源化学物原有组 成成分，也可以是经Ⅰ相反应引入 或暴露的。大多数Ⅱ相反应可导致 外源化学物的水溶性显著增加，且 加速其排泄

Ⅱ相反应包括葡萄糖醛酸化、硫酸 化、乙酰化、甲基化，与谷胱甘肽 结合以及与氨基酸结合，如甘氨酸、 牛磺酸和谷氨酸。这些反应的辅助 因素与外源化学物功能基团反应， 功能基团可以是外源化学物原有组 成成分，也可以是经Ⅰ相反应引入 或暴露的。大多数Ⅱ相反应可导致 外源化学物的水溶性显著增加，且 加速其排泄

外源化学物生物转化的另一结果是改变其 毒效学性质。大多数情况是生物转化终止 了药物的药效作用或降低了外源化学物的 毒性，但对有的毒物却可使毒性增强，甚 至产生致癌、致突变和致畸效应，又称为 代谢活化(metabolic activation)或生物 活化。 经代谢活化生成的活性代谢产物可以分为 4类：

外源化学物生物转化的另一结果是改变其 毒效学性质。大多数情况是生物转化终止 了药物的药效作用或降低了外源化学物的 毒性，但对有的毒物却可使毒性增强，甚 至产生致癌、致突变和致畸效应，又称为 代谢活化(metabolic activation)或生物 活化。 经代谢活化生成的活性代谢产物可以分为 4类：

①生成亲电子剂，最为常见，苯并(a)芘 和2-乙酰氨基芴的代谢活化； ②生成自由基，如百草枯、硝化呋喃妥 英经催化还原，四氯化碳还原脱卤，醌经 单电子还原，生成自由基等； ③生成亲核剂，少见，如苦杏仁苷经肠 菌群酶催化生成氰化物，二卤甲烷经氧化 脱卤生成一氧化碳； ④生成氧化还原剂，少见，如硝酸盐经 肠菌群酶催化生成亚硝酸盐，还原酶催化 Cr(VI)生成Cr(V)，Cr(V)再催化生成HO·

①生成亲电子剂，最为常见，苯并(a)芘 和2-乙酰氨基芴的代谢活化； ②生成自由基，如百草枯、硝化呋喃妥 英经催化还原，四氯化碳还原脱卤，醌经 单电子还原，生成自由基等； ③生成亲核剂，少见，如苦杏仁苷经肠 菌群酶催化生成氰化物，二卤甲烷经氧化 脱卤生成一氧化碳； ④生成氧化还原剂，少见，如硝酸盐经 肠菌群酶催化生成亚硝酸盐，还原酶催化 Cr(VI)生成Cr(V)，Cr(V)再催化生成HO·

(二)毒物代谢酶的基本特性 生物转化酶类底物特异性广泛，一类或 一种酶可代谢几种外源化学物，而且还 可代谢内源性化学物如乙醇、丙酮、甾 体激素、维生素A和D、胆红素、胆酸 、脂肪酸及花生酸等。 生物转化酶类在体内持续地少量表达， 可称为结构酶；外源化学物可刺激(诱 导)很多生物转化酶类合成，可称为诱 导酶

(二)毒物代谢酶的基本特性 生物转化酶类底物特异性广泛，一类或 一种酶可代谢几种外源化学物，而且还 可代谢内源性化学物如乙醇、丙酮、甾 体激素、维生素A和D、胆红素、胆酸 、脂肪酸及花生酸等。 生物转化酶类在体内持续地少量表达， 可称为结构酶；外源化学物可刺激(诱 导)很多生物转化酶类合成，可称为诱 导酶

某些生物转化酶具有多态性，其结构( 即氨基酸序列)和活性不同。不同个体 的生物转化酶多态性。造成外源化学物 生物转化速度的个体差异。化学物生物 转化酶中氨基酸改变对催化活力的影响 通常存在底物依赖性，例如，生物转化 酶的等位变体可与某些底物及抑制剂正 常地相互作用，但对于其他底物则反应 异常

某些生物转化酶具有多态性，其结构( 即氨基酸序列)和活性不同。不同个体 的生物转化酶多态性。造成外源化学物 生物转化速度的个体差异。化学物生物 转化酶中氨基酸改变对催化活力的影响 通常存在底物依赖性，例如，生物转化 酶的等位变体可与某些底物及抑制剂正 常地相互作用，但对于其他底物则反应 异常

有些外源化学物的生物转化具有立体选择 性，即一种对映体(或立体异构体)的生物 转化速率要快于另一对映体。例如，抗癫 痫药物麦山妥英，它是R-和S-型外消旋 混合物，其在人体 S-对映体迅速由细胞 色素2C19羟化并排泄；而R-对映体则较 慢。有些手性外源化学物具有抑制生物转 化酶的能力，也具有立体选择性。而且， 在某些情况非手性分子(或非手性中心)可 转变成对映体代谢物的混合物，代谢产物 也有立体选择性，即一种对映体要优于其 另一对映体的形成

有些外源化学物的生物转化具有立体选择 性，即一种对映体(或立体异构体)的生物 转化速率要快于另一对映体。例如，抗癫 痫药物麦山妥英，它是R-和S-型外消旋 混合物，其在人体 S-对映体迅速由细胞 色素2C19羟化并排泄；而R-对映体则较 慢。有些手性外源化学物具有抑制生物转 化酶的能力，也具有立体选择性。而且， 在某些情况非手性分子(或非手性中心)可 转变成对映体代谢物的混合物，代谢产物 也有立体选择性，即一种对映体要优于其 另一对映体的形成

外源化学物生物转化酶的命名，由 于其具有广泛的和交叉的底物特异 性，如按其催化反应来命名，不可 避免地造成混乱。现在，许多生物 转化酶已被克隆和测序，基于单个 酶的氨基酸一级序列而建立的命名 系统可避免在命名上的混乱

外源化学物生物转化酶的命名，由 于其具有广泛的和交叉的底物特异 性，如按其催化反应来命名，不可 避免地造成混乱。现在，许多生物 转化酶已被克隆和测序，基于单个 酶的氨基酸一级序列而建立的命名 系统可避免在命名上的混乱

(三)毒物代谢酶的分布 毒物代谢过程主要在肝脏进行，但肝外组织 也有一定代谢能力，如肾脏、小肠、肺脏和皮 肤等(表3一1)。在脊椎动物，肝脏是含外源化 学物生物转化酶最丰富组织，次之为皮肤、肺 脏、鼻粘膜、眼及胃肠道。此外，其他组织如 肾脏、肾上腺、胰、脾、心、大脑、睾丸、卵 巢、胎盘、血浆、血细胞、血小板、淋巴细胞 及大动脉等均有生物转化酶。肠道菌群在某些 外源化学物生物转化中起着重要的作用。由胃 肠道吸收的外源化学物，肝脏和肠道上皮限制 了经口摄入外源化学物的全身生物活性作用， 称为首过消除

(三)毒物代谢酶的分布 毒物代谢过程主要在肝脏进行，但肝外组织 也有一定代谢能力，如肾脏、小肠、肺脏和皮 肤等(表3一1)。在脊椎动物，肝脏是含外源化 学物生物转化酶最丰富组织，次之为皮肤、肺 脏、鼻粘膜、眼及胃肠道。此外，其他组织如 肾脏、肾上腺、胰、脾、心、大脑、睾丸、卵 巢、胎盘、血浆、血细胞、血小板、淋巴细胞 及大动脉等均有生物转化酶。肠道菌群在某些 外源化学物生物转化中起着重要的作用。由胃 肠道吸收的外源化学物，肝脏和肠道上皮限制 了经口摄入外源化学物的全身生物活性作用， 称为首过消除