新药药代动力学研究背景知识》讲义

新药药代动力学 研究背景知识 郑青山 241001安徽省药物临床评价中心 中国临床药理学与治疗学杂志社

新药药代动力学 研究背景知识 郑青山 241001 安徽省药物临床评价中心 中国临床药理学与治疗学杂志社

新药动物药代学的现行规定 化学药,生物药:(资料27) 1类,全新:单次(3个剂量多次,口服者加食物影响, CT曲线药代特征,药代参数组织分布蛋白结合, 消除特征(尿粪,胆),结构转化药酶影响 2类,新途:第20条说明速缓控释者做单次多次 4类,改根:单次为主 5类,改型:同2类新途 中药,天然药:(资料28) 1,4类:新单体有效成分,同化学药 6类:(第8,9项说明,未提动物药代)

新药动物药代学的现行规定 ⚫ 化学药，生物药: (资料27) 1类，全新: 单次(3个剂量),多次,口服者加食物影响, CT曲线,药代特征,药代参数,组织分布,蛋白结合, 消除特征(尿,粪,胆),结构转化,药酶影响 2类, 新途: 第20条说明,速缓控释者,做单次多次 4类, 改根: 单次为主 5类, 改型: 同2类新途 ⚫ 中药，天然药: (资料28) 1,4类: 新单体有效成分,同化学药 6 类: (第8, 9项说明, 未提动物药代)

新药人体药代学的现行规定 化学药生物药 1类,全新:全做,单次多次,3个剂量+临床 2类,新途:同上+临床 3类,国内新:单次多次临床剂量)+临床 4类,改根:同上+临床 5类,改型:特释做单次多次药代对比+临床 中药,天然药 1类中,有效成分单体:全做,同化学药 己获境外上市许可者:做人体药代

新药人体药代学的现行规定 ⚫ 化学药,生物药 – 1类, 全新: 全做,单次,多次,3个剂量+临床 – 2类, 新途: 同上+临床 – 3类, 国内新: 单次,多次,(临床剂量)+临床 – 4类, 改根: 同上+临床 – 5类, 改型: 特释做单次多次药代对比+临床 ⚫ 中药,天然药 – 1类中, 有效成分单体: 全做,同化学药 ⚫ 己获境外上市许可者: 做人体药代

药物动力学与体内过程 ●多种名称 药代动力学,药代学,药物代谢动力学,药物动力学,药 动学,PK,ADME 吸收动力学 消除动力学 毒代动力学 体内过程 研究药物的吸收(A)、分布①)、代谢(M、排泄(E)等体内过 程的规律(ADME) 药动学参数实际上只能分析吸收、分布、消除(包括代谢 和排泄)规律

药物动力学与体内过程 ⚫ 多种名称 – 药代动力学，药代学，药物代谢动力学，药物动力学，药 动学，PK，ADME – 吸收动力学 – 消除动力学 – 毒代动力学 ⚫ 体内过程 – 研究药物的吸收(A)、分布(D)、代谢(M)、排泄(E)等体内过 程的规律(ADME) – 药动学参数实际上只能分析吸收、分布、消除（包括代谢 和排泄）规律

速率过程 级速率 包括:一级吸收,一级消除1 特点:定比例吸收或消除 零级速率 零级速率 包括:零级吸收,零级消除 特点:定量吸收或消除 米曼式(非线性)速率 一级速率 非线性速率 常先呈零级速率,后呈一级 速率 特点:常先定量吸收或消除 后定比例吸收或消除

速率过程 ⚫ 一级速率 – 包括：一级吸收，一级消除 – 特点：定比例吸收或消除 ⚫ 零级速率 – 包括：零级吸收，零级消除 – 特点：定量吸收或消除 ⚫ 米曼式（非线性）速率 – 常先呈零级速率，后呈一级 速率 – 特点：常先定量吸收或消除， 后定比例吸收或消除 0 8 1 6 0 4 8 x dx/dt 一级速率 零级速率 非线性速率

线性与非线性药代动力学 线性动力学 吸收:一级速率,AUC、Cmax与剂量大小呈正相关 消除:一级速率,剂量变化但t/2不变 非线性动力学 吸收:AUC与剂量大小不相关 消除:t1/2与剂量大小呈正比,定量消除,消除慢 ●区分与实际意义 与线性动力学无绝对界线,有时难以区分 呈非线动力学药物的中毒,抢救较为困难

线性与非线性药代动力学 ⚫ 线性动力学 – 吸收：一级速率，AUC、Cmax与剂量大小呈正相关 – 消除：一级速率，剂量变化但t1/2不变 ⚫ 非线性动力学 – 吸收：AUC与剂量大小不相关 – 消除：t1/2与剂量大小呈正比，定量消除，消除慢 ⚫ 区分与实际意义 – 与线性动力学无绝对界线，有时难以区分 – 呈非线动力学药物的中毒，抢救较为困难

房室模型 室模型 >Ka吸收速率 静脉非静脉 Ke消除速率 d表观分布容积 二室模型 K12:1室到2室的速率 K31 K12 >K21:2室到室的速率 K10:消除速率常数 K13 va(D K21 >V1:1室表观分布容积 三室模型 Ke/K10 K13:1室到2室的速率 K31:1室到2室的速率 消除 其他符号意义同二室

房室模型 ⚫ 一室模型 ➢ Ka吸收速率 ➢ Ke消除速率 ➢ Vd表观分布容积 ⚫ 二室模型 ➢ K12：1室到2室的速率 ➢ K21：2室到1室的速率 ➢ K10：消除速率常数 ➢ V1：1室表观分布容积 ⚫ 三室模型 – K13：1室到2室的速率 – K31：1室到2室的速率 – 其他符号意义同二室

曲线 In C-t 曲线 室(少见)二室(多数药物)三室(与内源物相近者) 静注给药CT曲线

C-T 曲线 lnC-T 曲线 一室(少见) 二室(多数药物) 三室(与内源物相近者) 静注给药C-T曲线

C(t=Ae-at+Be-Bt+Gert 70 sbt№sp c51 0 0

C(t)=Ae-t+Be -βt+Ge -t

一级参数与二级参数 级参数 药动学数学方程中变量前的系数 例如:A,B,G,α,β, 二级参数 由一级参数变换、计算所得 例如:t/2,K10,d,CL,K12,K21 ●通常药动学参数是指二级参数

一级参数与二级参数 ⚫ 一级参数 – 药动学数学方程中变量前的系数 – 例如：A，B，G，，β，γ ⚫ 二级参数 – 由一级参数变换、计算所得 – 例如：t1/2, K10, Vd, CL，K12, K21 ⚫ 通常药动学参数是指二级参数