《遗传学》课程教学资源：第十三章 线粒体疾病

13线体疾病 Mitochondrial Disease

13 线粒体疾病 Mitochondrial Disease

线糍体疾商 前 疾病过程中的线粒体变化 线粒体疾病的分类 mtDNA突变引起的疾病

线粒体疾病 ◼ 前言 ◼ 疾病过程中的线粒体变化 ◼ 线粒体疾病的分类 ◼ mtDNA突变引起的疾病

线粒体是一个对环境变化十分敏感的细胞器, 在许多疾病状态下,线粒体的结构和功能都会 发生相应的改变,并成为疾病病理变化的一部 分。另一方面,线粒体的异常也可能成为疾病 发生的原因,这种以线粒体结构或功能异常为 主要病因的一大类疾病称为线粒体病

前言 线粒体是一个对环境变化十分敏感的细胞器， 在许多疾病状态下，线粒体的结构和功能都会 发生相应的改变，并成为疾病病理变化的一部 分。另一方面，线粒体的异常也可能成为疾病 发生的原因，这种以线粒体结构或功能异常为 主要病因的一大类疾病称为线粒体病

疾过程中的线拉体变化 ■中毒、感染→→线粒体亦可发生肿胀甚至破裂。 ■原发性肝癌细胞癌变→→线粒体嵴的数目逐渐下降而 最终成为液泡状线粒体; 缺血性损伤→→线粒体也会出现结构变异如凝集、肿 胀等; 坏血病→→组织中有时也可见二到三个线粒体融合成 个大的线粒体的现象,称为线粒体球; 氰化物、CO等→→可阻断呼吸链上的电子传递,造 成生物氧化中断、细胞死亡

疾病过程中的线粒体变化 ◼ 中毒、感染→→线粒体亦可发生肿胀甚至破裂。 ◼ 原发性肝癌细胞癌变→→线粒体嵴的数目逐渐下降而 最终成为液泡状线粒体； ◼ 缺血性损伤→→线粒体也会出现结构变异如凝集、肿 胀等； ◼ 坏血病→→组织中有时也可见二到三个线粒体融合成 一个大的线粒体的现象，称为线粒体球； ◼ 氰化物、CO等→→可阻断呼吸链上的电子传递，造 成生物氧化中断、细胞死亡

线粒体疾病分类 生化分类 (1)底物转运缺陷 (4)电子传导缺陷 肉碱棕榈酰基转移酶(CPT)缺陷 复合体IV 肉碱缺陷(肉碱转运体缺陷) 复合体工 (2)底物利用缺陷 复合体Ⅲ 丙酮酸脱氢酶复合体(PDHc)缺陷 复合体Ⅳ β氧化缺陷 复合体I、Ⅲ和ⅣV联合缺陷 (5)氧化磷酸化偶联缺陷 (3) Krebs循环缺陷 Tufts病 延胡索酸酶缺陷 复合体缺陷 鸟头酸酶缺陷 α-酮戊二酸脱氢酶缺陷

一、生化分类 （1）底物转运缺陷 肉碱棕榈酰基转移酶（CPT）缺陷 肉碱缺陷（肉碱转运体缺陷） （2）底物利用缺陷 丙酮酸脱氢酶复合体（PDHC）缺陷 β-氧化缺陷 （3）Krebs循环缺陷 延胡索酸酶缺陷 乌头酸酶缺陷 α-酮戊二酸脱氢酶缺陷 线粒体疾病分类 （4）电子传导缺陷 复合体ⅠⅤ 复合体Ⅱ 复合体Ⅲ 复合体Ⅳ 复合体Ⅰ、Ⅲ和Ⅳ联合缺陷 （5）氧化磷酸化偶联缺陷 Luft’s病 复合体Ⅴ缺陷

二、遗传分类 缺陷位置 遗传方式遗传特征 生化分析 nDNA缺陷 组织特异基因孟德尔式组织特异综合征组织特异单酶病变 非组织特异基因孟德尔式多系统疾病广泛性酶病变 mtDNA缺陷 点突变 母性遗传多系统、异质性特异单酶病变 广泛性酶病变 缺失 散发 PEO KSS. Pearson广泛性酶病变 nDNA和 mtDNA联合缺陷 多发性 mtDNA缺失ADAR PEO 广泛性酶病变 mtDNA缺失 AR 肌病、肝病 组织特异多酶病变

二、遗传分类 缺陷位置 遗传方式 遗传特征 生化分析 nDNA缺陷 组织特异基因 孟德尔式 组织特异综合征 组织特异单酶病变 非组织特异基因 孟德尔式 多系统疾病 广泛性酶病变 mtDNA缺陷 点突变 母性遗传 多系统、异质性 特异单酶病变 广泛性酶病变 缺失 散发 PEO,KSS,Pearson 广泛性酶病变 nDNA和mtDNA联合缺陷 多发性mtDNA缺失 AD/AR PEO 广泛性酶病变 mtDNA缺失 AR 肌病、肝病 组织特异多酶病变

mtDNA突变引的疾病 线粒体病是一组多系统疾病,因中枢神经 系统和骨骼肌对能量的依赖性最强,故临床症 状以中枢神经系统和骨骼肌病变为特征

mtDNA突变引起的疾病 线粒体病是一组多系统疾病，因中枢神经 系统和骨骼肌对能量的依赖性最强，故临床症 状以中枢神经系统和骨骼肌病变为特征

mDNA点突变引起的疾病 突变 相关基因 表 型 t3243 tRNALeu(UUr) MELAS PEO NDDM耳聋 nt3256 tRNALeu(UUR PEO nt3271 tRNALeu(UUR MELAS nt3303 tRNALeu(UUR 心肌病 nt3260 tRNALeu(UUR) 心肌病肌病 nt-4269 tENAble 心肌病 nt5730 tRNAAsn 肌病(PE) nt-8344 tRNALys MERRF nt-8356 tRNALys MERRFIMELAS nt15990 tRNAPro 肌病 nt8993 NARPILEIGH nt-11778 ND4 LHON nt-4160 ND1 LHON nt3460 ND1 LHON nt7444 COX1 LHON nt-14484 ND6 LHON nt15257 Cyts LHON

mtDNA点突变引起的疾病 突 变 相 关 基 因 表 型 nt-3243 tRNALeu(UUR) MELAS PEO NIDDM/耳聋 nt-3256 tRNALeu(UUR) PEO nt-3271 tRNALeu(UUR) MELAS nt-3303 tRNALeu(UUR) 心肌病 nt-3260 tRNALeu(UUR) 心肌病/肌病 nt-4269 tRNAIle 心肌病 nt-5730 tRNAAsn 肌病(PEO) nt-8344 tRNALys MERRF nt-8356 tRNALys MERRF/MELAS nt-15990 tRNAPro 肌病 nt-8993 A6 NARP/LEIGH nt-11778 ND4 LHON nt-4160 ND1 LHON nt-3460 ND1 LHON nt-7444 COX1 LHON nt-14484 ND6 LHON nt-15257 Cyt6 LHON

mtDNA缺失、重复导致的疾病 mtDNA缺失与重复存在于许多神经肌肉性疾病及 些退化性疾病、肾病和肝病中,甚至衰老也与之有 关。 1. Kearns- Sayres合征(眼肌病) 2. Pearson骨霞 髓胰腺综合征 3.线粒体心肌病 4.帕金森病 5. Alzheime病 6.非胰岛素依赖型糖尿病

mtDNA缺失、重复导致的疾病 mtDNA缺失与重复存在于许多神经肌肉性疾病及 一些退化性疾病、肾病和肝病中，甚至衰老也与之有 关。 1．Kearns-Sayre综合征(眼肌病) 2．Pearson-骨髓/胰腺综合征 3．线粒体心肌病 4．帕金森病 5． Alzheimer病 6．非胰岛素依赖型糖尿病

Leber遗传性视神经病( Leber hereditary optic neuropathy, LHON) ■临床症状 主要症状为视神经退行性变,故又称 Leber视神经 萎缩。患者多在18~20岁发病,男性较多见,个体细 胞中突变 mtDNA超过96%时发病,少于80%时男性 病人症状不明显 临床表现为双侧视神经严重萎缩引起的急性或亚 急性双侧中央视力丧失,可伴有神经、心血管、骨骼 肌等系统异常,如头痛、癫痫及心律失常等

一、Leber遗传性视神经病（Leber hereditary optic neuropathy，LHON） ◼ 临床症状 主要症状为视神经退行性变，故又称Leber视神经 萎缩。患者多在18～20岁发病，男性较多见，个体细 胞中突变mtDNA超过96％时发病，少于80％时男性 病人症状不明显。 临床表现为双侧视神经严重萎缩引起的急性或亚 急性双侧中央视力丧失，可伴有神经、心血管、骨骼 肌等系统异常，如头痛、癫痫及心律失常等