地中海贫血（教学资料）

1.贫血的分类 (1)贫血的诊断标准及程度 男性 女性 孕妇 贫血 Hb<120g/L Hb<110g/L Hb<100g/L 贫血的程度 极重度 Hb<30g/L 重度 Hb30-59g/L 中度 Hb60-89g/L 轻度 Hb90-120g/L (2)根据病因及发病机制分类：1)红细胞生成减少；2)红细胞破坏过 多；3)失血性贫血。 (3)根据细胞形态学分类：1)大细胞性贫血；2)正细胞性贫血：3)小 细胞性贫血· 2.溶血性贫血的常见原因 (1)红细胞膜异常：遗传性球形细胞增多症、遗传性椭圆形细胞增多症。 (2)红细胞酶异常：葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症、丙酮酸激酶缺乏症。 (3)珠蛋白合成异常：地中海贫血、镰形细胞贫血、其他血红蛋白病。 3.遗传性溶血性贫血的临床表现特征。 贫血，脾重大，黄疸、骨骼异常。 4.地中海贫血的分类 珠蛋白基因缺失/突变导致某种珠蛋白链合成速率降低，造成α链和非α链 合成不均衡，引起溶血性贫血，称为地中海贫血。 a链合成减少/缺如一一a地中海贫血，简称a地贫。 B链合成减少/缺如一一B地中海贫血，简称B地贫

1.贫血的分类 （1）贫血的诊断标准及程度 男性 女性 孕妇 贫 血 Hb<120g/L Hb<110g/L Hb<100g/L 贫血的程度 极重度 Hb<30g/L 重 度 Hb30-59g/L 中 度 Hb60-89g/L 轻 度 Hb90-120g/L （2）根据病因及发病机制分类：1）红细胞生成减少；2）红细胞破坏过 多；3）失血性贫血。 （3）根据细胞形态学分类：1）大细胞性贫血；2) 正细胞性贫血;3) 小 细胞性贫血。 2. 溶血性贫血的常见原因 （1）红细胞膜异常：遗传性球形细胞增多症、遗传性椭圆形细胞增多症。 （2）红细胞酶异常：葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症、丙酮酸激酶缺乏症。 （3）珠蛋白合成异常：地中海贫血、镰形细胞贫血、其他血红蛋白病。 3. 遗传性溶血性贫血的临床表现特征。 贫血，脾重大，黄疸、骨骼异常。 4. 地中海贫血的分类 珠蛋白基因缺失/突变导致某种珠蛋白链合成速率降低，造成α链和非α链 合成不均衡，引起溶血性贫血，称为地中海贫血。 α链合成减少/缺如——α地中海贫血，简称α地贫。 β链合成减少/缺如——β地中海贫血，简称β地贫

a-thelassemia B-thalassemia syndrome syndrome a-globin expression a/B balance B-globin expression Normal Normal a-thalassemia trait B-thalassemia trait Hb H disease intermedia B-thalassemia Bart's syndrome B-thalassemia ma jor 5.血常规分析 RBC计数： 男：4.0~5.5×102个/几：女：3.5~5.0×102个/L。 Hb含量： 男：120~150g/L(12~15g/dL)；女：110~140g/L(11~14g/dL)。 平均红细胞体积(MCV)参考值：80~97fL 平均红细胞血红蛋白含量(MCH)参考值：27.0~33.0pg 6.血红蛋白电泳 HbA HbA2NHb点样线 HbA HbA2Nb点样线

5.血常规分析 RBC 计数： 男：4.0～5.5×1012 个/L；女：3.5～5.0×1012 个/L。 Hb 含量： 男：120～150g/L(12～15g/dL)；女：110～140g/L(11～14g/dL)。 平均红细胞体积（MCV）参考值：80～97fL 平均红细胞血红蛋白含量（MCH）参考值：27.0～33.0pg 6.血红蛋白电泳

7正常人血红蛋白的组成及各组分的含量 成人Hb HbA 02β2 95~97% HbA2 02δ2 2.5～3.5% HbF C2Y2 <2% 8.人血红蛋白的结构 chair Fe2+ a chain Heme Hb的四级结构 ⊙nU 12 N-terminus 112Cys(unreactive） Fe Haem 25 B-珠蛋白(B-链)的一级结构和二级结构

7.正常人血红蛋白的组成及各组分的含量 成人Hb ： Hb A 22 95～97% Hb A2 22 2.5～3.5% Hb F 22 ＜2% 8.人血红蛋白的结构 Hb 的四级结构 β-珠蛋白（β-链）的一级结构和二级结构

紧的空气装 联利。 (得合mjH1和S的WA -珠蛋白(-链)的一级结构和二级结构 9基因与基因序列：B-珠蛋白的基因结构及基因的序列（顺式作用元件、 启动子元件、外显子、内含子及加尾信号)真核生物基因的结构模式。 Chromosome 11 H∥1H Locus-control yAy邮8B region

-珠蛋白（-链）的一级结构和二级结构 9.基因与基因序列：β-珠蛋白的基因结构及基因的序列（顺式作用元件、 启动子元件、外显子、内含子及加尾信号）、真核生物基因的结构模式

i益品品出品-i品能盟8B B-珠蛋白基因DNA序列(B-globin gene) 70545.72150 编码mRNA的DNA序列 join(70545.70686,70817.71039,71890..72150) 编码序列(CDS) join(70595..70686,70817.71039,71890..72018) 70381 AACTCCTAAG CCAGTGCCAG AAGAGCCAAG GACAGGTACG GCTGTCATCA CTTAGACCTC 70441 ACCCTGTGGA GCCACACCCT AGGGTTGGCC AATCTACTCC CAGGAGCAGG GAGGGCAGGA 70501 GCCAGGGCTG GGCATAAAAG TCAGGGCAGA GCCATCTATT GCTTACATTT GCTTCTGACA 70561 CAACTGTGTT CACTAGCAAC CTCAAACAGA CACCATGGTG CATCTGACTC CTGAGGAGAA 70621 GTCTGCCGTT ACTGCCCTGT GGGGCAAGGT GAACGTGGAT GAAGTTGGTG GTGAGGCCCT 70681 GGGCAGGTTG GTATCAAGGT TACAAGACAG GTTTAAGGAG ACCAATAGAA ACTGGGCATG 70741 TGGAGACAGA GAAGACTCTT GGGTTTCTGA TAGGCACTGA CTCTCTCTGC CTATTGGTCT 70801 ATTTTCCCAC CCTTAGGCTG CTGGTGGTCT ACCCTTGGAC CCAGAGGTTC TTTGAGTCCT 70861 TTGGGGATCT GTCCACTCCT GATGCTGTTA TGGGCAACCC TAAGGTGAAG GCTCATGGCA 70921 AGAAAGTGCT CGGTGCCTTT AGTGATGGCC TGGCTCACCT GGACAACCTC AAGGGCACCT 70981 TTGCCACACT GAGTGAGCTG CACTGTGACA AGCTGCACGT GGATCCTGAG AACTTCAGGG 71041 TGAGTCTATG GGACGCTTGA TGTTTTCTTT CCCCTTCTTT TCTATGGTTA AGTTCATGTC 71101 ATAGGAAGGG GATAAGTAAC AGGGTACAGT TTAGAATGGG AAACAGACGA ATGATTGCAT 71161 CAGTGTGGAA GTCTCAGGAT CGTTTTAGTT TCTTTTATTT GCTGTTCATA ACAATTGTTT 71221 TCTTTTGTTT AATTCTTGCT TTCTTTTTTT TTCTTCTCCG CAATTTTTAC TATTATACTT 71281 AATGCCTTAA CATTGTGTAT AACAAAAGGA AATATCTCTG AGATACATTA AGTAACTTAA 71341 AAAAAAACTT TACACAGTCT GCCTAGTACA TTACTATTTG GAATATATGT GTGCTTATTT 71401 GCATATTCAT AATCTCCCTA CTTTATTTTC TTTTATTTTT AATTGATACA TAATCATTAT 71461 ACATATTTAT GGGTTAAAGT GTAATGTTTT AATATGTGTA CACATATTGA CCAAATCAGG

β-珠蛋白基因DNA序列（β-globin gene） 70545..72150 编码mRNA的DNA序列 join(70545..70686,70817..71039,71890..72150) 编码序列（CDS） join(70595..70686,70817..71039,71890..72018) 70381 AACTCCTAAG CCAGTGCCAG AAGAGCCAAG GACAGGTACG GCTGTCATCA CTTAGACCTC 70441 ACCCTGTGGA GCCACACCCT AGGGTTGGCC AATCTACTCC CAGGAGCAGG GAGGGCAGGA 70501 GCCAGGGCTG GGCATAAAAG TCAGGGCAGA GCCATCTATT GCTTACATTT GCTTCTGACA 70561 CAACTGTGTT CACTAGCAAC CTCAAACAGA CACCATGGTG CATCTGACTC CTGAGGAGAA 70621 GTCTGCCGTT ACTGCCCTGT GGGGCAAGGT GAACGTGGAT GAAGTTGGTG GTGAGGCCCT 70681 GGGCAGGTTG GTATCAAGGT TACAAGACAG GTTTAAGGAG ACCAATAGAA ACTGGGCATG 70741 TGGAGACAGA GAAGACTCTT GGGTTTCTGA TAGGCACTGA CTCTCTCTGC CTATTGGTCT 70801 ATTTTCCCAC CCTTAGGCTG CTGGTGGTCT ACCCTTGGAC CCAGAGGTTC TTTGAGTCCT 70861 TTGGGGATCT GTCCACTCCT GATGCTGTTA TGGGCAACCC TAAGGTGAAG GCTCATGGCA 70921 AGAAAGTGCT CGGTGCCTTT AGTGATGGCC TGGCTCACCT GGACAACCTC AAGGGCACCT 70981 TTGCCACACT GAGTGAGCTG CACTGTGACA AGCTGCACGT GGATCCTGAG AACTTCAGGG 71041 TGAGTCTATG GGACGCTTGA TGTTTTCTTT CCCCTTCTTT TCTATGGTTA AGTTCATGTC 71101 ATAGGAAGGG GATAAGTAAC AGGGTACAGT TTAGAATGGG AAACAGACGA ATGATTGCAT 71161 CAGTGTGGAA GTCTCAGGAT CGTTTTAGTT TCTTTTATTT GCTGTTCATA ACAATTGTTT 71221 TCTTTTGTTT AATTCTTGCT TTCTTTTTTT TTCTTCTCCG CAATTTTTAC TATTATACTT 71281 AATGCCTTAA CATTGTGTAT AACAAAAGGA AATATCTCTG AGATACATTA AGTAACTTAA 71341 AAAAAAACTT TACACAGTCT GCCTAGTACA TTACTATTTG GAATATATGT GTGCTTATTT 71401 GCATATTCAT AATCTCCCTA CTTTATTTTC TTTTATTTTT AATTGATACA TAATCATTAT 71461 ACATATTTAT GGGTTAAAGT GTAATGTTTT AATATGTGTA CACATATTGA CCAAATCAGG

71521 GTAATTTTGC ATTTGTAATT TTAAAAAATG CTTTCTTCTT TTAATATACT TTTTTGTTTA 71581 TCTTATTTCT AATACTTTCC CTAATCTCTT TCTTTCAGGG CAATAATGAT ACAATGTATC 71641 ATGCCTCTTT GCACCATTCT AAAGAATAAC AGTGATAATT TCTGGGTTAA GGCAATAGCA 71701 ATATCTCTGC ATATAAATAT TTCTGCATAT AAATTGTAAC TGATGTAAGA GGTTTCATAT 71761 TGCTAATAGC AGCTACAATC CAGCTACCAT TCTGCTTTTA TTTTATGGTT GGGATAAGGC 71821 TGGATTATTC TGAGTCCAAG CTAGGCCCTT TTGCTAATCA TGTTCATACC TCTTATCTTC 71881 CTCCCACAGC TCCTGGGCAA CGTGCTGGTC TGTGTGCTGG CCCATCACTT TGGCAAAGAA 71941 TTCACCCCAC CAGTGCAGGC TGCCTATCAG AAAGTGGTGG CTGGTGTGGC TAATGCCCTG 72001 GCCCACAAGT ATCACTAAGC TCGCTTTCTT GCTGTCCAAT TTCTATTAAA GGTTCCTTTG 72061 TTCCCTAAGT CCAACTACTA AACTGGGGGA TATTATGAAG GGCCTTGAGC ATCTGGATTC 72121 TGCCTAATAA AAAACATTTA TTTTCATTGC AATGATGTAT TTAAATTATT TCTGAATATT 10.mRNA序列：5'-端非编码区、密码子、起始密码子、终止密码子、开放 阅读框、3端非编码区。 B-珠蛋白mRNA序列（请根据该序列上写出B-珠蛋白的氨基酸序列）： 1 ACAUUUGCUU CUGACACAAC UGUGUUCACU AGCAACCUCA AACAGACACC AUGGUGCAUC 61 UGACUCCUGA GGAGAAGUCU GCCGUUACUG CCCUGUGGGG CAAGGUGAAC GUGGAUGAAG 121 UUGGUGGUGA GGCCCUGGGC AGGCUGCUGG UGGUCUACCC UUGGACCCAG AGGUUCUUUG 181 AGUCCUUUGG GGAUCUGUCC ACUCCUGAUG CUGUUAUGGG CAACCCUAAG GUGAAGGCUC 241 AUGGCAAGAA AGUGCUCGGU GCCUUUAGUG AUGGCCUGGC UCACCUGGAC AACCUCAAGG 301 GCACCUUUGC CACACUGAGU GAGCUGCACU GUGACAAGCU GCACGUGGAU CCUGAGAACU 361 UCAGGCUCCU GGGCAACGUG CUGGUCUGUG UGCUGGCCCA UCACUUUGGC AAAGAAUUCA 421 CCCCACCAGU GCAGGCUGCC UAUCAGAAAG UGGUGGCUGG UGUGGCUAAU GCCCUGGCCC 481 ACAAGUAUCA CUAAGCUCGC UUUCUUGCUG UCCAAUUUCU AUUAAAGGUU CCUUUGUUCC 541 CUAAGUCCAA CUACUAAACU GGGGGAUAUU AUGAAGGGCC UUGAGCAUCU GGAUUCUGCC 601 UAAUAAAAAA CAUUUAUUUU CAUUGC

71521 GTAATTTTGC ATTTGTAATT TTAAAAAATG CTTTCTTCTT TTAATATACT TTTTTGTTTA 71581 TCTTATTTCT AATACTTTCC CTAATCTCTT TCTTTCAGGG CAATAATGAT ACAATGTATC 71641 ATGCCTCTTT GCACCATTCT AAAGAATAAC AGTGATAATT TCTGGGTTAA GGCAATAGCA 71701 ATATCTCTGC ATATAAATAT TTCTGCATAT AAATTGTAAC TGATGTAAGA GGTTTCATAT 71761 TGCTAATAGC AGCTACAATC CAGCTACCAT TCTGCTTTTA TTTTATGGTT GGGATAAGGC 71821 TGGATTATTC TGAGTCCAAG CTAGGCCCTT TTGCTAATCA TGTTCATACC TCTTATCTTC 71881 CTCCCACAGC TCCTGGGCAA CGTGCTGGTC TGTGTGCTGG CCCATCACTT TGGCAAAGAA 71941 TTCACCCCAC CAGTGCAGGC TGCCTATCAG AAAGTGGTGG CTGGTGTGGC TAATGCCCTG 72001 GCCCACAAGT ATCACTAAGC TCGCTTTCTT GCTGTCCAAT TTCTATTAAA GGTTCCTTTG 72061 TTCCCTAAGT CCAACTACTA AACTGGGGGA TATTATGAAG GGCCTTGAGC ATCTGGATTC 72121 TGCCTAATAA AAAACATTTA TTTTCATTGC AATGATGTAT TTAAATTATT TCTGAATATT 10.mRNA 序列：5-端非编码区、密码子、起始密码子、终止密码子、开放 阅读框、3-端非编码区。 β-珠蛋白 mRNA序列(请根据该序列上写出-珠蛋白的氨基酸序列)： 1 ACAUUUGCUU CUGACACAAC UGUGUUCACU AGCAACCUCA AACAGACACC AUGGUGCAUC 61 UGACUCCUGA GGAGAAGUCU GCCGUUACUG CCCUGUGGGG CAAGGUGAAC GUGGAUGAAG 121 UUGGUGGUGA GGCCCUGGGC AGGCUGCUGG UGGUCUACCC UUGGACCCAG AGGUUCUUUG 181 AGUCCUUUGG GGAUCUGUCC ACUCCUGAUG CUGUUAUGGG CAACCCUAAG GUGAAGGCUC 241 AUGGCAAGAA AGUGCUCGGU GCCUUUAGUG AUGGCCUGGC UCACCUGGAC AACCUCAAGG 301 GCACCUUUGC CACACUGAGU GAGCUGCACU GUGACAAGCU GCACGUGGAU CCUGAGAACU 361 UCAGGCUCCU GGGCAACGUG CUGGUCUGUG UGCUGGCCCA UCACUUUGGC AAAGAAUUCA 421 CCCCACCAGU GCAGGCUGCC UAUCAGAAAG UGGUGGCUGG UGUGGCUAAU GCCCUGGCCC 481 ACAAGUAUCA CUAAGCUCGC UUUCUUGCUG UCCAAUUUCU AUUAAAGGUU CCUUUGUUCC 541 CUAAGUCCAA CUACUAAACU GGGGGAUAUU AUGAAGGGCC UUGAGCAUCU GGAUUCUGCC 601 UAAUAAAAAA CAUUUAUUUU CAUUGC

mRNA序列说明： 外显子1(exon1) 1..142 外显子2(exon2) 143..365 外显子3(exon3) 366..626 polyA_signal 602.607 polyA_site 626 编码序列(CDS) 51.494 11.mRNA与DNA模板之间的对应关系，hnRNA与DNA和成熟mRNA之 间的关系，RNA的剪接（内含子5'-端和3'-端的序列特点 NS2 转录 (a)Pre-mRNA 1 30 104 105 146 stop U5 AUGGUG AG Intron AGG Intron CCc CACUAA U3 (b)mRNA 加工 ·U5 AUGGUG AGG AGG CCC CACUAA U3A (c)Pre-B globin 翻译 104105 146 N MetVal Arg A0-T0 His C 翻译后加工 (d)B globin 104105146 AraPro His 第10和第11个问题图解 20

20 mRNA 序列说明: 外显子 1 （exon 1） 1..142 外显子 2 （exon 2） 143..365 外显子 3 （exon 3） 366..626 polyA_signal 602..607 polyA_site 626 编码序列（CDS） 51..494 11.mRNA 与DNA 模板之间的对应关系，hnRNA 与DNA 和成熟 mRNA 之 间的关系，RNA 的剪接（内含子 5-端和3-端的序列特点）。 第 10 和第 11 个问题图解

12.珠蛋白基因表达的时空特异性 Yolk sac Liver Spleen Bone marrow 50 0 18 30 6 18 30 42 Birth (b) Prenatal age (weeks) Postnatal age(weeks) Chromosome 16 012 5 Chromosome 11 E GY AY 5 B Globin Chain Synthesis 0 20 30 10 20 30 40 Weeks 2E2-Gower 1 2Y2-Hb F Q2B2-HbA YPortland (282-Hb A2 (2E2-Gower 2 Fiaure 13-1 Globin Chain Svnthesis 2

21 12. 珠蛋白基因表达的时空特异性

13.β-地中海贫血的分子机制 Mutations producing B thalassaemia Transcriptional RNA Splicing RNA cleavage mutations and Cap site polyadenylatio n mutatron 0 Poly AAAA 企 Deletional Missense Frame shift mutation muitation.stop cd B-地中海贫血基因突变的位置和类型 移码突变 剪接突变 无义突变 加尾信号位点突变 启动子突变 大片段缺失突变 22

22 13.β-地中海贫血的分子机制

一些常见邱-地贫突变的人群分布与地贫严重程度的关系 人群 突变 严重程度 地中海地区人群 IVS-1110G→A) 乐 CD39 CAG-TAG IVS-1 IG-A ° IVS-2 745C-G VS-16T→C E IVS-2 1G-A 时 中部、西部非洲人群 -29AG -88C-→T E 中国和东南亚 CD41-42 (-CTTT) Bo IVS-2654C→T -28A→G B CD26G-→AHbE B CDI7AAG→，TAG Bo CD71-72+A Bo 东亚、印度人群 IVS-1 5G-C 619-bp deletion CD8-9+G Bo VS-11G-→T CD 41-42(-CTTT) Bo 14.小细胞低色素性贫血 (1)原因：地中海贫血、缺铁性贫血、铅中毒引起的贫血、铜缺乏引起的 贫血。 (2)机理：血红蛋白生成减少，引起红细胞胞浆少、体积变小，导致小细 胞低色素性贫血。 正常的血液涂片 阝-地中海贫血患者血液涂片 (3)鉴别诊断：测定血清铁、运铁蛋白、血清铜、血清铅。 23

23 14.小细胞低色素性贫血 （1）原因：地中海贫血、缺铁性贫血、铅中毒引起的贫血、铜缺乏引起的 贫血。 （2）机理：血红蛋白生成减少，引起红细胞胞浆少、体积变小，导致小细 胞低色素性贫血。 正常的血液涂片 β-地中海贫血患者血液涂片 （3）鉴别诊断：测定血清铁、运铁蛋白、血清铜、血清铅